Cell | 病毒DNA聚合酶结构揭示抗病毒药物耐药机制

本研究通过冷冻电镜技术揭示了疱疹病毒（HSV）DNA聚合酶在多种构象下与DNA和抗病毒药物的相互作用，阐明了药物选择性和耐药性的机制。研究发现，HSV聚合酶在没有核苷酸时表现出开放、闭合和编辑的构象，药物如阿昔洛韦三磷酸（ACV-TP）和膦甲酸盐（foscarnet）通过与特定构象的聚合酶相互作用选择性结合。药物耐药性突变通过调节聚合酶的构象动态，而不是直接影响药物结合，导致耐药性。此外，UL42通过调节聚合酶与DNA的相互作用，促进连续的DNA合成。研究强调了“手指”结构域的动态变化在抗药性突变中的重要性，并揭示了UL42在调控聚合酶过程中的作用。