Scalable Route for a Highly Polar Heterocyclic Aminocyclopropyl

本文介绍了Idorsia Pharmaceuticals在开发1-(pyrimidin-2-yl)cyclopropan-1-amine（1）的稳健且可扩展的合成路线时所面临的挑战。最初尝试通过Curtius重排从相应的羧酸4合成1，但未能成功，且反应混合物非常复杂。随后，研究转向通过功能化2-环丙基嘧啶11来生成1，但这一方法也被放弃。通过逆合成分析，嘧啶环被设想为由酰胺14和合适的1,3-醛合成体形成。由于直接将腈功能转化为酰胺14较为困难，因此开发了逐步的Pinner反应方法。尽管前三个合成步骤的开发相对简单，但最后两个步骤（嘧啶形成和Cbz脱保护）的稳健过程建立却是一个主要挑战。最终，通过使用2-氯-1,3-双(二甲基氨基)-三甲基铵六氟磷酸盐20-PF6，成功优化了反应条件，并在3 L Büchi Ecoclave中进行了多次150 g规模的运行。