【科技前沿】Sci Adv丨梁毅/刘聪合作揭示SOD1病理突变体H46R和G85R纤维激活细胞铁死亡并诱发家族遗传型ALS新机制

本文报道了武汉大学梁毅团队和中国科学院上海有机所刘聪团队在Science Advances上发表的研究成果，揭示了铜锌超氧化物歧化酶（SOD1）病理突变体H46R和G85R纤维激活细胞铁死亡并诱发家族遗传型ALS的新机制。研究通过高分辨率冷冻电镜结构解析，发现这些突变体纤维具有更强的诱导细胞内源SOD1聚集和线粒体功能紊乱的能力，显著激活受谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）调节的神经细胞铁死亡。研究结果表明，这些突变体纤维的结构与野生型SOD1纤维显著不同，丧失了大部分结合铜离子和锌离子的能力，导致纤维结构重排，形成不稳定的构象。这一发现为开发针对SOD1突变体纤维及其激活的铁死亡的ALS治疗药物提供了新的科学依据。