Nature | RAS突变驱动白血病干细胞对维奈托克（Venetoclax）的临床耐药性

本文探讨了RAS突变在急性髓系白血病（AML）中的作用及其对维奈托克（Venetoclax, VEN）耐药性的影响。研究发现，RAS突变（特别是NRAS或KRAS基因突变）在AML病程后期或复发时常见，且与单核细胞分化有关。研究团队通过CRISPR-Cas9基因编辑技术，在人类诱导多能干细胞（iPS）和原代造血干/祖细胞（HSPC）模型中证实了RAS突变对VEN耐药性的影响。实验结果显示，RAS突变型白血病干细胞（LSC）对VEN表现出抗性，而RAS-WT LSC则对VEN敏感。机制上，RAS突变导致BCL2家族蛋白表达改变，特别是MCL1和BCL-xL表达增加，从而引发对BCL2选择性抑制剂VEN的耐药性。该研究提示，对于携带RAS突变的AML患者，VEN单独或联合疗法可能效果有限，建议考虑使用MCL1和BCL-xL抑制剂及RAS抑制剂作为一线治疗。