Asymmetric Reductive Amination under Batch and Flow

本文探讨了在批处理和连续流条件下进行不对称还原胺化的方法，以制备(R)-2-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚((R)-I)，这是一种用于制备酪氨酸激酶抑制剂repotrectinib的关键手性中间体。文章介绍了两种现有的合成策略，均涉及使用光学纯的叔丁基亚磺酰胺作为手性辅助剂。研究者提出了一种基于钌催化的不对称还原胺化方法，通过优化条件，该方法可以扩展到更多底物，生成一系列手性伯胺类似物，这些类似物可能在进一步开发先导化合物中找到应用。为了展示该方法的可行性，研究者尝试了反应的放大，并发现连续流反应器由于其高表面积与体积比和高效的混合，显著提高了反应效率。在最佳的连续流反应条件下，20克规模的反应成功进行，得到了82%产率和99%对映体过量(ee)的目标产物。