First-Generation Asymmetric Synthesis of Giredestrant

本文介绍了Giredestrant（GDC-9545）的首次不对称合成方法，这是一种用于治疗ER+转移性乳腺癌的临床阶段SERD。文章详细描述了从5到酸氯化物的转化过程，以及随后在AlMe3介导的Friedel−Crafts酰基化反应中生成目标产物8的过程，产率为63%。文章还讨论了在形成铝酸盐复合物的条件下，反应从N-氨甲酰化转向C3的过程。此外，文章探讨了Pictet−Spengler反应的关键挑战，包括选择合适的催化剂和溶剂以促进高转化率和立体异构体比率，同时简化整体纯化和分离过程。通过使用MeOH作为反应溶剂，作者实现了100%的转化率和95:5的立体异构体比率。文章还讨论了Pd催化的C−N偶联反应的最佳条件，以及如何通过使用不同的有机和无机碱来减少杂质形成。