Finding the Sweet Spot for the Rework of Giredestrant
有机合成与工艺文献分享
2024-12-27 08:00
文章摘要
本文研究了giredestrant(GDC-9545酒石酸盐,Form I)在GMP批次中因高分子量物种/低聚物含量过高而未能通过规格的问题。通过将批次在丙酮/水混合物中重新悬浮,初始分析数据显示低聚物含量显著减少(平均约5 wt%)。由于该盐在丙酮或水存在下容易转化为丙酮溶剂化物或水合物(而非所需的无水Form I),因此采用了广泛的固态表征技术,以确定合适的丙酮/水溶剂组成和形态稳定策略,确保在获得足够产量和目标纯度的同时,能够重复获得Form I。基于临床供应需求,期望最低产量为60%,低聚物含量低于2.6 wt%。最终确定丙酮/水组成≥95/5 v/v的混合物适合用于临床API批次的再加工。此外,提出了在乙醇中进行第二次悬浮以帮助形态控制,确保在第一次丙酮/水悬浮中产生Form III或Form I和Form III混合物时,能够有效控制形态。最终,通过丙酮/水(94:6 v/v)重新悬浮,获得了53%的GDC-9545 Form I酒石酸盐回收率。
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