Angew. Chem. Int. Ed. | 靶向蛋白激酶半胱氨酸的共价片段筛选

本文介绍了针对蛋白激酶ATP结合位点周围半胱氨酸的共价片段筛选研究。蛋白激酶在生命活动调控中起关键作用，其活性异常与多种疾病相关。目前，仅有30%的激酶有对应的小分子抑制剂，开发新型抑制剂以拓宽可靶向激酶范围具有重要意义。共价抑制剂通过修饰特定蛋白侧链，特别是非保守的半胱氨酸，为选择性结合结构相似的激酶提供了新途径。研究团队利用带有丙烯酰胺反应基团的共价片段库，针对47种激酶进行了筛选，成功为多种此前无配体靶向的激酶匹配到了高选择性小分子共价配体。通过模块化设计和Suzuki反应，快速构建了含有37个分子的共价片段库，并利用LC-MS和DSF技术进行了单蛋白水平的筛选。研究结果为CSNK1G1/2/3、CHEK2、PLK1/2/3等激酶筛选到了高亲和力的共价片段，并通过点突变和共晶结构解析确定了结合模式与修饰位点。