Synthesis of BMS-986251 (2): Condensation

本文探讨了BMS-986251的合成过程，特别是乙烯硫醚6的形成条件。最初，通过在HCl存在下，6-碘四氢萘酮4与4-氟苯硫酚5的缩合反应来制备乙烯硫醚6。随后，通过优化反应条件，如缓慢加入Et3N和5的THF溶液到4和TiCl4的THF混合物中，显著提高了6:12的比例至9:1。然而，在大规模生产中，这些条件不可重复，导致反应停滞或杂质增多，特别是二硫化物13。研究发现，反应器填充量较低（20%）可能导致头部空间氧气含量增加，从而增加了二硫化物13和酮14的水平。同时，探索了Brønsted酸介导的条件，发现使用亚化学计量的p-TsA和PPTS在回流甲苯中，可以完全消耗起始材料并提供10:1的6:12比例。