Scalable Manufacturing Process for Alectinib (1)

本文介绍了一种用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌的口服药物Alectinib的可扩展制造工艺。研究背景是开发一种高效且经济的合成方法，以从廉价且易得的起始材料中合成Alectinib。研究目的是优化反应条件，以提高产物的纯度和稳定性。通过实验发现，使用MgCl2和三乙胺的组合可以在75°C下5小时内完成反应，同时保持高纯度。在放大研究中，使用Cs2CO3在DMF中的反应条件最为理想，但发现产物13在碱性条件下不稳定，容易发生分解。通过进一步研究，发现使用过量的Cs2CO3可以促进13a转化为烯醇化物13b，从而提高稳定性。最终得出结论，使用三当量的Cs2CO3并结合不超过45°C的温度是最佳条件。此外，研究还发现，在还原步骤中形成的杂质26和27可能是通过Piria反应形成的。