专家点评Nature | 张浩岳/黄恺合作揭示三种主要的染色体结构维持复合物在染色质折叠过程中的分子机制

本研究由深圳湾实验室的张浩岳和黄恺课题组合作，发表在Nature上，详细解析了三种主要的染色体结构维持复合物（SMC）——extrusive-cohesin、cohesive-cohesin和condensin在染色质折叠过程中的复杂协作和拮抗作用。研究通过CRISPR/Cas9基因编辑技术和可诱导蛋白降解技术，对关键蛋白进行标记，创造了两种具有多个可控降解标签的细胞系，实现了对三种复合物的精准时空调控。利用高分辨率Hi-C技术和ChIP-seq技术，系统性地探讨了三种复合物单独或协作时对基因组结构的影响。研究发现，condensin通过破坏extrusive-cohesin在CTCF结合位点的聚集，显著削弱了拓扑关联域（TAD）和染色质环的信号，促进了间期染色质向分裂期染色体的转变。同时，extrusive-cohesin可能在染色质纤维上起到障碍作用，并阻碍condensin活性，进而抑制condensin介导的染色体螺旋化过程。cohesive-cohesin在染色体上的结合峰也会受到condensin的削弱，但condensin并不是直接破坏cohesive-cohesin在染色质上的分布，而是通过削弱extrusive-cohesin从而间接影响cohesive-cohesin在染色质上的定位。此外，extrusive-cohesin与cohesive-cohesin在调控基因组折叠的功能上具有本质区别，cohesive-cohesin可以通过限制extrusive-cohesin的移动，有效抑制染色质环的扩展。当extrusive-cohesin和cohesive-cohesin共存时，它们共同对抗condensin的功能，显著延缓了染色体的凝缩过程。这些发现不仅拓展了我们对基因组三维结构形成的认识，也揭示了其动态调控机制在细胞分裂以及染色质结构重塑过程中的重要作用。