Two Routes to 4‑Fluorobenzisoxazol-3-one

本文介绍了两种合成4-氟苯并异噁唑-3-酮的方法。第一代合成方法用于支持探索性毒理学研究，通过8步反应得到10克产物，总收率仅为3%。主要问题在于羟基苯并异噁唑8的形成缺乏重现性，且随着规模增大，重排为苯并噁唑啉酮13的竞争反应加剧。研究表明，C-6位置的氧原子的电子供体能力是驱动竞争重排的原因。为了抑制Lossen重排途径，研究者在C-6位置引入了氟取代基，该取代基还可以作为引入醚的离去基团。通过与CDI反应，成功获得了19，且无重排现象。为了支持后续的临床研究，开发了第二代合成方法，对4-氟-3-羟基苯并异噁唑的演示路线进行了修改。