Kilogram-Scale Synthesis of the JAK1 Inhibitor GDC-4379

本文介绍了JAK1抑制剂GDC-4379的公斤级合成方法，该药物设计用于治疗严重哮喘，并通过干粉吸入器给药。研究通过逆向合成分析确定了关键中间体7和14，用于后期的酰胺形成和随后的N-1烷基化反应。合成过程包括烯醇19的肟化反应，随后与肼水合物进行吡唑缩合，以及一种新颖的铜催化亚硝基还原反应，最终以33%的收率得到高纯度的氨基吡唑14。在Schotten−Baumann条件下，氨基吡唑14与酰氯22进行酰胺化反应，得到倒数第二个中间体9，该中间体在相转移催化条件下选择性地在吡唑部分的N-1位置进行烷基化。