Neuron | 孙疏影团队揭示C9ORF72-ALS/FTD治疗新靶点

本文由约翰斯霍普金斯大学医学院孙疏影团队发表在Neuron杂志上，研究了C9ORF72基因突变导致的肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）的神经退行性疾病。研究揭示了R-DPRs（富含精氨酸的二肽重复蛋白）通过降低神经元内磷脂酰肌醇-3-磷酸（PI3P）水平和导致内体-溶酶体功能异常，从而引发神经元毒性的机制。研究发现，通过抑制PTPσ的功能可以纠正这些异常，为C9ORF72-ALS/FTD提供了新的治疗策略。研究团队利用CRISPRi技术筛选出能促进有poly-GR表达的神经元存活的调控因子，并通过实验证实了PTPσ在调节PI3P水平中的关键作用。此外，研究还发现，通过增加内体-溶酶体中的PI3P水平可以提高神经元的存活率，揭示了PI3P稳态在神经元存活中的重要性。研究结果在C9ORF72-ALS/FTD患者来源的运动神经元中得到了验证，并展示了PTPσ抑制剂在动物模型中的治疗效果。