Pd−Cu-Catalyzed C−H/C−Br Coupling of Benzoxazole

本文介绍了Kuroda等人开发的一种合成PDE4抑制剂的方法，该分子有望对抗记忆丧失。第一代合成路线存在合成路线长和使用有害化学物质的问题。为了解决这些问题，第二代路线采用了非定向C-H芳基化。受Miura等人工作的启发，作者筛选了铜盐添加剂与Pd(OAc)2和PPh3的组合，发现铜盐的路易斯酸性与反应性相关。最终选择了Cu(OTf)2作为添加剂，并优化了反应条件，包括溶剂和金属负载量。配体筛选显示PPh3和PtBu3具有相似的反应性，最终选择了PPh3。优化的配体与金属比例防止了副产物的形成。在10克规模的C-H活化反应中，目标化合物81的产率达到94%。最终，优化的C-H活化协议在258克规模上实施并进行了级联反应。