Cell Stem Cell | 挑战传统“高适应性克隆主导癌变”假说！干细胞异质性决定白血病驱动突变的克隆反应

本文挑战了传统观点，认为癌症的表型差异不仅源于驱动突变的类型或发生顺序，还与干细胞的预先异质性有关。研究团队开发了一种同步细胞追踪方法（STRACK），结合单细胞条形码技术和体外长期HSC扩增培养体系，实现对同一克隆在突变前后的动态追踪。研究发现，低适应性HSC在获得Dnmt3a-R878H突变后，自我更新能力增强，抵抗炎症耗竭，而高适应性HSC对突变不敏感。此外，Npm1c突变可将分化倾向的HSC逆转为更原始的恶性状态。研究还揭示了突变协同效应，即Dnmt3a-R878H先于Npm1c发生时，会通过抑制MYC/E2F通路，将Npm1c的致癌效应导向GATA1+红系分化阻滞。这些发现挑战了传统“高适应性克隆主导癌变”的假设，为个体化治疗提供了新思路。