PNAS | 骨架修饰的GLP-1类似物延长信号转导时间并具有多样的受体迁移方式

本文研究了骨架修饰的GLP-1类似物对胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）信号转导的影响。研究背景是GLP-1R作为治疗2型糖尿病和肥胖的重要靶点，其信号传导的时空特性尚未完全阐明。研究目的是通过合成不同位置被非天然氨基酸取代的GLP-1类似物，探究结构修饰对信号转导和受体迁移的影响。实验结果显示，肽1能显著延长cAMP信号持续时间并抑制受体内化，而肽2延长信号但受体内化能力与天然GLP-1相当。进一步研究发现，第18位的螺旋促进约束和疏水性对增加信号转导持续时间至关重要。冷冻电镜分析揭示了肽1和肽2与GLP-1R的不同相互作用方式。最终，作者开发出肽7，在保留肽1特性的同时抵抗DPP-IV降解。结论表明，该研究为糖尿病药物设计提供了新思路。