Angew | 上海药物所陆晓杰与合作者利用蛋白质组学数据指导的CoDEL筛选平台发现赖氨酸靶向共价抑制剂

本研究背景聚焦于共价药物研发中的赖氨酸靶向策略，相较于半胱氨酸靶向，赖氨酸靶向能克服半胱氨酸丰度限制，拓宽靶标选择范围。研究目的是开发一个基于蛋白质组学数据指导的CoDEL筛选平台，以发现赖氨酸靶向共价抑制剂。通过整合基于活性的蛋白质组分析（ABPP）数据和共价DNA编码化合物库（CoDEL）技术，研究团队构建了包含高反应性赖氨酸位点的蛋白质数据集，并合成了包含1070万个化合物的CoDELs。筛选结果发现了针对PGAM1、BRD家族蛋白和UBE2N的赖氨酸靶向共价抑制剂，其中化合物9能不可逆地与UBE2N结合，干扰其下游功能活性。结论表明，该研究为赖氨酸靶向共价抑制剂的发现提供了高效筛选平台，扩展了共价靶向策略的靶标适用范围。