Scalable Synthesis of Hexahydro-1H-pyrrolizine (1) Fragment

本文介绍了Hexahydro-1H-pyrrolizine片段的可扩展合成方法。背景方面，该片段最初通过Merck报道的6步外消旋路线合成，随后Investisbio采用手性池路线进行合成，但路线较长且规模较小。研究目的是开发更高效的合成方法，Mirati团队通过双反转二级醇的方法，包括酮还原酶(KRED)转化和Seebach的立体化学自再生(SRS)方法作为关键步骤。结论表明，通过环氧化合物33a与胺34a的亲核开环反应，再经过碱性条件下的分子内亲核环化反应，成功合成了关键中间体36a，其ee值经手性HPLC确认达到99%。此外，还研究了36a到37a的SN2脱氧氟化反应，并探讨了减少消除副产物的方法。