Thérapeutiques anti-oxydantes et anti-AGE: bilans et perspectives.

Abstract

Les patients diabetiques presentent un etat de stress oxydant, c'est-a-dire de desequilibre entre especes reactives de l'oxygene et defenses anti-oxydantes, au profit des premieres. Ce stress oxydant, qui s'accompagne de la formation de produits de glycation avancee (AGE), est implique dans la survenue de complications diabetiques. Il peut donc etre particulierement interessant de proposer chez ces patients des molecules anti-oxydantes et/ou anti-AGE, en tant que therapeutique complementaire. Les anti-oxydants peuvent etre des molecules classiques telles que vitamine E, acide lipoique ou N-acetylcysteine. Ainsi, un traitement par la vitamine E peut ameliorer l'action de l'insuline et l'equilibre glycemique, comme le montre l'abaissement de la glycemie et des valeurs d'hemoglobine glyquee et de fructosamine. En outre, cette supplementation diminue la peroxydation lipidique au niveau plasmatique ainsi que l'oxydabilite des lipoproteines de basse densite (LDL), phenomene implique dans le processus d'atherogenese. Ce type de supplementation permet aussi de lutter contre les complications du type retinopathie. Une deuxieme categorie de molecules concerne celles susceptibles de s'opposer aux effets des produits de glycation avances (AGE). Elles peuvent agir : - soit en empechant l'action cellulaire des AGE, par le biais d'un antagonisme au niveau des recepteurs specifiques (RAGE); c'est le cas des RAGE solubles ; - soit en inhibant la formation des AGE, par le piegeage d'intermediaires carbonyles reactifs. Des composes nucleophiles tels que la pyridoxamine, le tenilsetam, la 2,3-diaminophenazone, l'OPB-9195 ou l'aminoguanidine sont capables d'assurer cette action. L'aminoguanidine s'est revelee capable de limiter le developpement des principales complications du diabete chez l'animal. Un essai en double aveugle a ete mene aux Etats-Unis et au Canada chez des diabetiques de type 2 afin d'etudier l'effet de l'aminoguanidine sur la progression de la nephropathie diabetique. Nous reparlerons d'une autre molecule guanidique capable de pieger les AGE, la metformine, dans la derniere partie de cet expose. Une troisieme categorie de molecules est constituee par des anti-diabetiques oraux presentant des proprietes anti-oxydantes. Il s'agit de thiazolidinediones (troglitazone) et de sulfonylurees (gliclazide). Ainsi, la troglitazone et le gliclazide sont capables de diminuer la susceptibilite des LDL a l'oxydation mais aussi l'adhesion des monocytes aux cellules endotheliales, etape precoce dans le processus d'atherogenese et stimulee par les LDL oxydees. Enfin, une voie d'avenir est representee par des anti-diabetiques oraux presentant a la fois des proprietes anti-oxydantes et anti-AGE. Ainsi, un anti-diabetique oral tres utilise, la metformine ou dimethylbiguanide, permet de prevenir les complications du diabete non seulement en abaissant la glycemie, mais aussi en inhibant la formation des AGE et en stimulant les defenses anti-oxydantes. Cette derniere voie therapeutique represente ainsi une voie d'avenir dans le domaine de la diabetologie, visant a obtenir a la fois un meilleur controle glycemique et de moindres complications diabetiques.