Glucocerebrosidase dysfunction and alpha-synuclein accumulation - a pathophysiological duet in GBA-associated Parkinson's disease

Abstract

Глюкоцереброзидаза (GCase) - лизосомный фермент, кодируемый геном GBA. Мутации в гене GBA являются наиболее распространенным генетическим фактором риска болезни Паркинсона (БП). Гомозиготное носительство мутаций в гене GBA приводит к развитию болезни Гоше (БГ). Было показано, что мутации в гене GBA могут влиять на накопление белка альфа-синуклеина, агрегация которого рассматривается в настоящее время как ключевое звено патогенеза БП. В данном исследовании нами была сопоставлена ферментативная активность GCase, концентрация субстрата фермента HexSph и уровень белка альфа-синуклеина в первичной культуре макрофагов периферической крови пациентов с БГ, GBA-ассоциированной БП, бессимптомных носителей мутации в гене GBA (GBA-носителей), а также в присутствии селективного ингибитора GCase кондуритол-В-эпоксида (CBE) как на первичной культуре макрофагов контрольной группы пациентов, так и в клетках мозга модельных животных (мышей). В результате проведенного исследования на первичной культуре макрофагов, а также в клетках мозга мышиной модели показано, что при снижении активности GCase происходит накопление субстрата HexSph. На модельных животных нами впервые показано влияние ингибирования функции GCase на накопление олигомерных форм альфа-синуклеина. В макрофагах носителей мутаций в гене GBA было показано понижение активности GCase и накопление субстрата вне зависимости от наличия патологии. Таким образом, исходя из полученных данных можно предположить, что выраженная дисфункция GCase сопровождается накоплением лизосфинголипидов и изменением катаболизма альфа-синуклеина как в клетках первичной культуры макрофагов человека, так в клетках модельных животных. Glucocerebrosidase (GCase) is a lysosomal enzyme encoded by the GBA gene, mutations in which are the most common genetic risk factor for Parkinson’s disease (PD). Homozygous carriage of mutations in the GBA gene leads to the development of Gaucher disease (GD). It has been shown that mutations in the GBA gene can affect the accumulation of alpha-synuclein protein. Its aggregation is currently considered as a key link in the pathogenesis of PD. In this study, we compared the enzymatic activity of GCase, the concentration of the HexSph enzyme substrate and the level of alpha-synuclein protein in the primary culture of macrophages of patients with GD, GBA-associated PD, asymptomatic carriers of mutation in the GBA gene and control group individuals in the presence of a selective GCase inhibitor conduritol-B-epoxide, as well as in the brain cells of model animals with lysosome dysfunction. As a result of the study conducted on the primary culture of macrophages, as well as on animal models, it was shown that lysosome dysfunction leads to decreased GCase activity and HexSph accumulation. In this study on model animals, we have shown for the first time the effect of GCase function inhibition on the oligomeric forms of alpha-synuclein accumulation.