外周 MC1R 激活可调节帕金森病小鼠模型的免疫反应并具有神经保护作用

摘要 背景 黑色素皮质素1受体（MC1R）是一种关键的色素沉着基因，产生红毛的MC1R变体功能缺失可能与帕金森病（PD）有关。我们以前曾报道过 Mc1r 突变小鼠的多巴胺能神经元存活率下降，以及向大脑局部注射 MC1R 激动剂或全身注射具有明显中枢神经系统（CNS）渗透性的 MC1R 激动剂对多巴胺能神经元的保护作用。除黑色素细胞和多巴胺能神经元外，MC1R 还表达于其他外周组织和细胞类型，包括免疫细胞。本研究探讨了不通过 BBB 的合成黑皮质素受体（MCR）激动剂 NDP-MSH 对免疫系统和黑质多巴胺能系统的影响。 方法 从第 1 天到第 4 天，用盐酸 MPTP（20 毫克/千克）和 LPS（1 毫克/千克）对 C57BL/6 小鼠进行全身治疗；从第 1 天到第 12 天，用 NDP-MSH（400 微克/千克）或药物对小鼠进行全身治疗，然后将小鼠处死。对外周和中枢神经系统免疫细胞进行表型，并测量炎症标记物。对黑质多巴胺能系统进行了行为学、化学、免疫学和病理学评估。为了解调节性 T 细胞（Tregs）在该模型中的作用，使用了 CD25 单克隆抗体来清除 CD25 + Tregs。 结果 全身注射 NDP-MSH 能显著减轻 MPTP + LPS 引起的纹状体多巴胺耗竭和黑质多巴胺能神经元丢失。NDP-MSH还能改善极点试验的行为结果。在 MPTP 和 LPS 范例中注射 NDP-MSH 的 Mc1r 突变小鼠的纹状体多巴胺水平没有变化，这表明 NDP-MSH 是通过 MC1R 途径发挥作用的。虽然在大脑中未检测到 NDP-MSH，但外周 NDP-MSH 可减轻神经炎症，这表现在黑质区域的小胶质细胞活化减少，腹侧中脑的 TNF-α 和 IL1β 水平降低。Tregs 的耗竭与 NDP-MSH 神经保护作用的减弱有关。 结论 我们的研究表明，外周作用的 NDP-MSH 可保护多巴胺能黑质神经元，并减少过度激活的小胶质细胞。NDP-MSH 可调节外周免疫反应，而 Tregs 可能参与了 NDP-MSH 的神经保护作用。