De l’écorce des racines du pommier aux inhibiteurs du transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) : la folle histoire de la phloridzine

Abstract

La phloridzine, extraite à partir des racines du pommier, n’a pas connu le destin thérapeutique espéré par ses découvreurs en 1835, les chimistes belges De Koninck et Stas. La découverte de son effet glycosurique par Von Mering en 1886 a relancé l’intérêt pour cette substance. Elle a d’abord été utilisée comme outil d’exploration de la fonction rénale et a permis de comprendre, plus d’un siècle après sa découverte, les mécanismes du transport du glucose par une pompe Na⁺/glucose conceptualisée par Robert K. Crane. La découverte des transporteurs membranaires du glucose (SGLT2) localisés dans les tubes rénaux a précipité le destin thérapeutique de la phloridzine dont le potentiel dans le traitement du diabète par l’inhibition de la réabsorption du glucose filtré était d’autant plus prometteur que sa toxicité était faible et qu’elle n’augmentait pas le risque d’hypoglycémie. Des inhibiteurs spécifiques du SGLT2 comparables à la phloridzine ont été développés dès le début du XX^e siècle pour traiter le diabète de type 2 (DT2). Au succès métabolique, s’est ajouté de façon inattendue un potentiel de protection cardio-rénal qui fait de la nouvelle classe thérapeutique des gliflozines une incontournable du traitement du DT2 et, peut-être, de la prévention de l’insuffisance cardiaque et des néphropathies chez des personnes non diabétiques. Longtemps en attente d’un usage thérapeutique, les extraits de l’écorce des racines du pommier ont été à l’origine par une succession de découvertes plus ou moins fortuites de l’écriture de belles pages de physiologie rénale, de biologie moléculaire, de traitement du DT2 et de protection cardio-rénale.

Phloridzin, extracted from the roots of the apple tree, did not know the therapeutic fate hoped for by its discoverers in 1835, the Belgian chemists De Koninck and Stas. The discovery of its glycosuric effect by Von Mering in 1886 revived interest in this substance. It was first used as a tool to explore kidney function and has led to an understanding, more than a century after its discovery, of the mechanisms of glucose transport by a Na⁺/glucose pump conceptualized by Robert K. Crane. The discovery of SGLT2 glucose membrane transporters located in the renal tubes, precipitated the therapeutic fate of phloridzin, whose potential in the treatment of diabetes by inhibiting the reabsorption of filtered glucose was all the more promising as its toxicity was low and did not increase the risk of hypoglycemia. Specific SGLT2 inhibitors comparable to phloridzin were developed in the early 20th century to treat type 2 diabetes (T2D). In addition to the metabolic success, there has been unexpected potential for cardio-renal protection, which makes the new therapeutic class of gliflozins a key player in the treatment of T2D and possibly in the prevention of heart failure and nephropathy in people without diabetes. Long awaiting therapeutic use, extracts from the bark of apple roots have been at the origin of a succession of more or less fortuitous discoveries, providing beautiful insights into renal physiology, molecular biology, treatment of T2D and cardio-renal protection.