Effect of food on oral pharmacokinetics of edaravone coamorphous dispersion containing bile salts as coformers – Part II

Abstract

Objectives

Edaravone (EDR) is an effective neuroprotective agent in various neurological diseases; however, its use is restricted due to poor oral absorption. Bile salts are known for improving solubility and inhibiting drug crystallization in supersaturated conditions of the gastrointestinal tract (GIT). In our previous work, we prepared coamorphous dispersion (COAM) of EDR with sodium taurocholate (NaTC) using spray drying. The optimized EDR COAM exhibited superior in vitro performance compared to plain EDR. EDR is well absorbed in fasted-over-fed conditions.

Methods

The present work, we conducted a pharmacokinetic study for EDR and EDR COAM in fasted and fed conditions to check effect of food on its oral absorption. The LC–MS/MS-based method was developed and validated to determine the amount of EDR in plasma.

Results

The results suggested that EDR COAM did not show a significant difference in C_max (P = 0.3544) and AUC (P = 0.1696) of fasted and fed states. On the other hand, plain EDR showed 2-fold and 3-fold reduced C_max (P < 0.0001) and AUC (P = 0.0094) in the fed condition, respectively. The C_max and AUC of EDR COAM were improved in fasted (AUC: 2.56-fold) and fed states (AUC: 5.74-fold) than plain EDR, suggesting better oral absorption of COAM than crystalline EDR without having the effect of food.

Conclusions

The unique structural attributes of NaTC had the potential to inhibit the recrystallization of EDR in GIT, while concurrently reducing the impact of food on the oral absorption of EDR.

Objectifs

L’édaravone (EDR) est un agent neuroprotecteur efficace dans diverses maladies neurologiques ; cependant, son utilisation est limitée en raison d’une mauvaise absorption orale. Les sels biliaires sont connus pour améliorer la solubilité et inhiber la cristallisation des médicaments dans des conditions sursaturées du tractus gastro-intestinal (GIT). Dans nos travaux précédents, nous avons préparé une dispersion coamorphe (COAM) d’EDR avec du taurocholate de sodium (NaTC) par séchage par pulvérisation. L’EDR COAM optimisé a présenté des performances in vitro supérieures à celles de l’EDR ordinaire. L’EDR est bien absorbé dans des conditions de jeûne et de suralimentation.

Méthodes

Dans le présent travail, nous avons mené une étude pharmacocinétique de l’EDR et de l’EDR COAM à jeun et nourris pour vérifier l’effet des aliments sur leur absorption orale. La méthode basée sur LC–MS/MS a été développée et validée pour déterminer la quantité d’EDR dans le plasma.

Résultats

Les résultats suggèrent que l’EDR COAM n’a pas montré de différence significative dans la Cmax (p = 0,3544) et l’AUC (p = 0,1696) des états à jeun et nourris. D’autre part, l’EDR simple a montré une Cmax (p < 0,0001) et une AUC (p = 0,0094) réduites de 2 et 3 fois en condition d’alimentation, respectivement. La Cmax et l’ASC de l’EDR COAM ont été améliorées à jeun (AUC : 2,56 fois) et à jeun (AUC : 5,74 fois) par rapport à l’EDR ordinaire, ce qui suggère une meilleure absorption orale de la COAM que l’EDR cristalline sans avoir l’effet de la nourriture.

Conclusions

Les attributs structurels uniques du NaTC avaient le potentiel d’inhiber la recristallisation de l’EDR dans le GIT, tout en réduisant simultanément l’impact des aliments sur l’absorption orale de l’EDR.