L’ingénierie cellulaire au service de l’optimisation des CAR-T cells

Abstract

Le succès des CAR-T cells, lymphocytes T dotés d’un récepteur à l’antigène chimérique (CAR) ciblant les hémopathies malignes B a propulsé le domaine de la thérapie cellulaire antitumorale et suscité l’espoir de traiter les tumeurs solides d’une manière similaire. Ces dix dernières années, les autorisations successives par les agences de santé européenne et américaine en sont l’illustration concrète. Toutefois la stratégie des CAR-T cells fait encore face à des défis importants pour améliorer leur persistance fonctionnelle, leur sécurité et l’accès des patients au traitement. Ces défis peuvent être en partie relevés grâce aux avancées technologiques dans le domaine de l’ingénierie cellulaire notamment en termes d’édition du génome ou de vectorologie. Ces outils permettent une optimisation de toutes les étapes de la production des CAR-T : construction du CAR, choix de la source de lymphocytes T, édition de gènes impliqués dans la fonctionnalité endogène des lymphocytes T, dans leur sensibilité à l’environnement tumoral immunosuppresseur et dans leurs propriétés allogéniques. Au final, les modifications génétiques et épigénétiques permettant l’optimisation des CAR-T cells semblent infinies et permettraient à l’avenir d’imaginer la production de CAR-T cells adaptés à la pathologie de chaque patient sous réserve de l’identification d’un antigène spécifique.

The success of CAR-T cells, T-lymphocytes with a chimeric antigen receptor (CAR) targeting hematological B malignancies, has propelled the field of anti-tumor cell therapy and raised hopes of treating solid tumors in a similar way. Over the past ten years, the successive authorizations by European and American health agencies are a concrete illustration of this. However, the CAR-T cell strategy still faces significant challenges to improve their functional persistence, safety and patient access to treatment. These challenges can be partly met thanks to technological advances in the field of cellular engineering, particularly in terms of genome editing or vectorology. These tools allow optimization of all stages of CAR-T production: construction of the CAR, choice of the source of T-lymphocytes, editing of genes involved in the endogenous functionality of Tlymphocytes, in their sensitivity to the immunosuppressive tumor environment and in their allogenic properties. Ultimately, the genetic and epigenetic modifications allowing the optimization of CAR-T cells seem infinite and would make it possible in the future to imagine the production of CAR-T cells adapted to the pathology of each patient provided that a specific antigen is identified.