绝经年龄和癌症风险受罕见基因变异的影响

研究人员利用英国生物库的数据分析了 106,973 名女性基因组中蛋白质编码区的罕见变异。他们发现了破坏九个与 ANM 相关基因功能的罕见变异。其中四个基因已经为人所知，而五个基因则是首次与 ANM 联系在一起。五个新基因中有三个（PALB2、ETAA1 和 HROB）参与了 DNA 损伤反应（DDR），而两个（PALB2 和 ZNF518A）没有参与，这表明卵巢衰老有了新的途径。先前的研究发现了与 ANM 相关的常见基因变异，它们也调控着 DDR，在 DDR 中，卵子基因组受到的最小损伤会导致修复，而不可修复的损伤则会导致破坏。研究结果证实，DDR通过维持或耗尽卵子储备来影响ANM。罕见变异的影响比之前发现的五个基因（ETAA1、ZNF518A、PNPLA8、PALB2 和 SAMHD1）的常见变异的影响大五倍。由于之前的研究表明卵巢衰老与癌症易感性有关，而且值得注意的是，SAMHD1在许多癌症中都被破坏，因此作者接下来分析了男性和女性的ANM相关基因对癌症结果的影响。他们发现，SAMHD1中的破坏性变异与两组人罹患任何一种癌症的风险增加有关，也与男性的前列腺癌和女性的激素敏感性癌症等性别特异性癌症有关。