Claudine 18.2 : nouvelle cible thérapeutique dans les cancers digestifs

Abstract

Les thérapies ciblant HER2 et les inhibiteurs de checkpoints immunitaires ont permis des améliorations de survie des patients atteints d’adénocarcinome œsogastriques métastatiques, mais le pronostic associé à ces cancers reste sombre. La claudine 18.2 est une protéine des jonctions serrées, exprimée par les cellules épithéliales de la muqueuse gastrique. Cette protéine est surexprimée dans certains adénocarcinomes gastriques, de la jonction œsogastrique et de l’œsophage, mais aussi pancréatiques, ovariens et pulmonaires. Son épitope est exprimé à la surface des cellules par délocalisation au cours de la carcinogenèse et devient alors une cible thérapeutique. Le zolbetuximab, anticorps monoclonal ciblant la claudine 18.2 a montré une amélioration de la survie en première ligne métastatique chez les patients atteints de cancers œsogastriques claudine 18.2-positifs, dans deux études de phase III. Les CAR-T cell ciblant spécifiquement cette protéine ont également montré une certaine efficacité à partir de la deuxième ligne de traitement. Compte tenu de l’évolution probable des pratiques et des algorithmes de traitement selon le statut d’expression de la claudine 18.2, cette revue a pour objectifs de présenter la physiopathologie, les données d’efficacité et de toxicité des médicaments ciblant la claudine 18.2, et de discuter les futurs défis pour la prise en charge des patients atteints des adénocarcinomes gastriques et de la jonction œsogastriques claudine 18.2-positifs.

Therapies targeting HER2 and immune checkpoint inhibitors have improved survival in patients with metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma, but the prognosis associated with these cancers remains poor. Claudin 18.2 is a tight junction protein expressed in the oeso-gastric mucosa. Some gastric and gastro-oesophageal junction adenocarcinoma overexpress this protein, as well as some pancreatic, ovarian and pulmonary cancers. In pathological context, its epitope may be exposed at the surface of cells and therefore makes it an interesting therapeutic target. Zolbetuximab, a monoclonal antibody targeting claudin 18.2, showed a survival benefit in first line metastatic treatment in patients with claudin 18.2 positive gastric and gastro-oesophageal junction adénocarcinoma, in two phase III studies. CAR T-cells specifically targeting this protein have also shown promising efficacy from the second line of treatment. Considering the probable impact of the expression status of claudin 18.2 in future treatment algorithms, this review aims to present the pathophysiology underlying the targeting of claudin 18.2, summarize state of the art results of anti-claudin 18.2 therapies and discuss future challenges for the management of patients with claudin 18.2 positive gastric and gastro-oesophageal junction adenocarcinoma.