Analyse génomique intégrative dans le lymphome NK/T : identification de gènes drivers et nouvelle classification moléculaire pronostique

Abstract

Le lymphome NK/T de type extra-nodal (ENKTCL) est une forme rare de lymphome T associée à l’EBV et présentant un pronostic défavorable, avec une prédominance masculine. La connaissance des altérations somatiques impliquées dans sa pathogenèse, notamment les altérations du nombre de copies (CNA) et les variants structuraux (SV), demeure incomplète. Le pronostic de la maladie reste sombre, nécessitant l’identification de nouveaux facteurs pronostiques. Nous avons réalisé une analyse multi-omique intégrative, comprenant le séquençage complet de l’exome (WES) de 66 échantillons d’ENKTCL suivi d’un reséquençage ciblé d’un panel de 147 gènes pour 168 patients issus de cohortes françaises (n = 104, réseau TENOMIC) et japonaises (n = 64).

Nous avons identifié des altérations somatiques récurrentes dans 34 gènes. CD274 est le gène le plus fréquemment altéré (24 %), suivi de TP53 (20 %), CDKN2A (19 %), ARID1A (15 %), HLA-A (15 %), BCOR (15 %) et MSN (moésine) (15 %). Les principales voies impliquées comprennent la réponse immunitaire, la régulation épigénétique et les gènes suppresseurs de tumeurs. Notamment, quatre gènes drivers (MSN, BCOR, DDX3X et KDM6A) sont localisés sur le chromosome X, pouvant ainsi expliquer la prédominance masculine.

Parmi ces gènes, le plus fréquemment altéré est MSN. Sur le plan fonctionnel, l’inactivation de MSN confère un avantage prolifératif dans des modèles de lignées NK/T humaines. Les souris Msn KO présentent une augmentation du taux médullaire de NK immatures. L’inactivation de MSN est associée à des signatures de prolifération et à l’activation de la voie NFkB, avec une sensibilité accrue à l’inhibiteur de NFkB MLN120B.

Enfin, nous avons identifié 2 groupes moléculaires pronostiques dont la survie est indépendante du score PINK.

En conclusion, cette étude illustre le paysage des altérations somatiques dans l’ENKTCL, mettant en évidence la fréquence des altérations des gènes sur le chromosome X, en particulier le gène de la moésine. De plus, une nouvelle classification moléculaire pronostique a été proposée, potentiellement améliorant la prise en charge thérapeutique des patients.