Keine orale Beteiligung in einer großen Kohorte von Frauen mit Lichen sclerosus der Vulva – eine multizentrische prospektive Studie

Abstract

Lichen sclerosus (LS) ist eine chronisch inflammatorische, progressive Hauterkrankung, die bevorzugt anogenital auftritt.¹ LS tritt häufiger bei Frauen als bei Männern auf. Die Prävalenz des vulvären Lichen sclerosus (VLS) wird auf 0,1% bis 3% in der präpubertären bzw. peri-/postmenopausalen Phase geschätzt.² Primäre Läsionen des VLS zeigen sich als glatte, elfenbeinfarbene oder porzellanweiße Flecken, die dazu neigen, zu dünnen, faltigen Flecken und Plaques zu konfluieren. Ekchymosen, juckende Exkoriationen, Hyperkeratosen und Erytheme können auftreten.

Die postinflammatorische progressive Skarifikation und Atrophie^{3, 4} kann zu irreversiblen Veränderungen der anogenitalen Region führen, die in unterschiedlichem Ausmaß zur Fusion oder zum Verlust der Labia minora, zur Verengung des Introitus vaginae und zur Verdeckung der Klitoris führen können.

Ebenfalls bekannt ist ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen bei VLS.^{5, 6} Die meisten Patientinnen mit VLS klagen über schmerzhafte Symptome wie Pruritus, Brennen, Stechen und Dyspareunie.^{7, 8} Zunehmende Evidenz belegt, dass VLS aufgrund der belastenden Symptome, des chronischen Verlaufs, der sexuellen Dysfunktionen, der entstellenden anatomischen Veränderungen, des nur partiellen und temporären Ansprechens auf die Behandlung und des Risikos der Krebsentstehung große Auswirkungen auf das Wohlbefinden und die Lebensqualität hat.^9-12

Pathophysiologisch ist es denkbar, dass umweltbedingte schadenassoziierte molekulare Muster bei einem bestimmten genetischen Konstellationen eine Immunreaktion auslösen.^13-15 Genauer gesagt, gehört die beim VLS ausgelöste Immunkaskade, die zu chronisch erhöhten Spiegeln pro-inflammatorischer Zytokine führt, überwiegend zum Th1-Typ.³ Dieser Entzündungszustand führt zu Gewebe- und mikrovaskulären Verletzungen sowie zur Aktivierung von Signalwegen, die am Fibroblasten- und Kollagen-Metabolismus beteiligt sind.^{16, 17} Die Dysregulierung pro- und antifibrotischer Mechanismen bestimmt das Ausmaß der dermalen Fibrose, die den histopathologischen Endpunkt dieses Prozesses darstellt.

Extragenitale Läsionen werden bei 15–20% der Patienten mit genitalem LS beschrieben,¹⁸ aber nur 6% der Fälle sind isolierte extragenitale Läsionen.¹⁹ Eine extragenitale Beteiligung kann an jeder Hautstelle auftreten, am häufigsten jedoch am Hals, am oberen Rücken, an den Brüsten, den Schultern, den Achseln, den Beugeseiten der Handgelenke, den Oberschenkeln und am Abdomen. Der kutane LS ist häufiger asymptomatisch als bei genitalen Lokalisationen.

Eine orale Beteiligung ist noch seltener, und bisher wurden nur 41 Fälle von histopathologisch nachgewiesenem oralem LS (OLS) berichtet.²⁰ OLS tritt häufiger bei Frauen auf, ohne dass es im Gegensatz zu anogenitalen Formen eine bimodale Verteilung hinsichtlich des Alters gibt.²¹ Er kann an verschiedenen Stellen des Mundes und am Lippenrand auftreten und manifestiert sich durch dünne, atrophische, glänzende, weißliche, elfenbein- oder porzellanweiße Maculae oder Plaques mit gut abgegrenzten Rändern.^{20, 22, 23} Diese klinischen Merkmale können andere chronische, weiße, flache, plaqueartige Läsionen wie Lichen planus (LP), Leukoplakie, chronische hyperplastische Candidiasis, orale submuköse Fibrose und Morphaea ähneln. Darüber hinaus können einige OLS-Fälle Merkmale von autoimmunen bullösen Erkrankungen aufweisen.

Sowohl der kutane als auch der orale LS neigen zur Köbnerisierung, und physische Traumata, anhaltender Druck und Skarifizierung können die relevantesten auslösenden Faktoren für diese Lokalisationen sein.²⁴

Die Mehrzahl der Patienten mit OLS ist asymptomatisch. Über Schmerzen, Wundsein, Pruritus und Engegefühl beim Öffnen des Mundes wurde selten berichtet. Die Beteiligung der Gingiva kann zu Gingivarezession und Verlust des parodontalen Attachments führen.^{20, 21, 23} Etwa ein Viertel der Patienten mit OLS leidet gleichzeitig unter anogenitaler Beteiligung.²⁵

Über eine maligne Transformation des OLS wurde nicht berichtet, was darauf schließen lässt, dass der OLS im Vergleich zum genitalen LS und zum oralen Lichen planus (OLP) eine bessere Prognose aufweist.²⁵

Das Hauptziel der vorliegenden Untersuchung war, die Prävalenz des OLS in einer Kohorte von Studienteilnehmerinnen mit VLS zu ermitteln. Ein sekundäres Ziel war, Patientinnen mit sowohl oraler als auch vulvärer Beteiligung besser zu charakterisieren.

Ziel der vorliegenden Studie war es, in einer großen Gruppe von Frauen mit histologisch bestätigtem VLS die Begleiterkrankungen der Mundhöhle zu untersuchen. Insbesondere waren wir daran interessiert, das gleichzeitige Auftreten von VLS und OLS zu quantifizieren. Die Charakteristika der eingeschlossenen Patientinnen entsprachen weitgehend den Erwartungen. Sie waren im Durchschnitt etwa 60 Jahre alt und litten unter lang anhaltendem VLS und häufig unter anderen, gleichzeitig auftretenden Autoimmunerkrankungen (Tabelle 1). Bei 7% von ihnen wurde eine extragenitale Beteiligung beobachtet.

Insgesamt scheint der Überblick, den die Inspektion der Mundhöhle bei diesen Patientinnen ergab, die typische Situation von Frauen in dieser Altersgruppe widerzuspiegeln. In der Tat scheinen sich keine Bedingungen von besonderer klinischer Relevanz abzuzeichnen.

In Bezug auf das Hauptziel der Studie sollten zwei wichtige Ergebnisse hervorgehoben werden: Keine Frau hatte histologisch nachgewiesenen OLS, während sechs Patientinnen (2%) weiße Läsionen aufwiesen, die histologisch mit LP übereinstimmten.

Was den ersten Punkt anbelangt untermauert das Fehlen von OLS die extreme Seltenheit der oralen Lokalisation von LS,²⁰ selbst bei Frauen mit Befall der Vulva. Der Grund für die makroskopische Diskrepanz zwischen der Prävalenz des vulvären und generell des anogenitalen LS und der oralen Lokalisation bleibt hypothetisch. Da die genetische Prädisposition für LS jedem Patienten intrinsisch ist, unabhängig von der Erkrankungslokalisation, sollte die unterschiedliche topographische Inzidenz wahrscheinlich in den Unterschieden der exogenen Auslöser an den verschiedenen anatomischen Stellen gesucht werden. Es ist denkbar, dass auslösende und für den Genitalbereich spezifische Stimuli, seien sie mikrobieller, chemischer (beispielsweise Urin), mechanischer oder irritativer Natur, bei der Aktivierung der pathogenetischen Kaskade des LS besonders wirksam sind.^{14, 26-30} Andererseits entfällt durch das Fehlen dieser Auslöser auf extragenitaler Ebene, insbesondere in der Mundhöhle, ein essentieller Faktor für die klinische Ausprägung von LS, selbst bei prädisponierten Personen wie Frauen mit VLS. So können in der Mundhöhle wesentliche Akteure des multifaktoriellen, in der LS-Pathogenese implizierten Prozesses fehlen. Insbesondere fehlen dort möglicherweise exogene Auslöser, die genital die abnorme Immunreaktivität und Inflammation zur histologischen und klinischen Ausprägung der Krankheit auslösen können. Das Fehlen von OLS-Fällen erlaubte es uns nicht, das sekundäre Ziel dieser Studie zu vertiefen, nämlich die Charakterisierung von Patientinnen mit gleichzeitiger vulvärer und oraler Beteiligung.

Die Prävalenz des OLP in der Studienpopulation scheint sich nicht signifikant von derjenigen in der Allgemeinbevölkerung zu unterscheiden, wiewohl sie an der oberen Grenze der berichteten Spannen liegt.³⁰ Eine interessante Erkenntnis ist, dass fünf der sechs Frauen mit OLP gleichzeitig Autoimmunerkrankungen aufwiesen. Der Zusammenhang zwischen genitalem LS und OLP wurde bereits untersucht.³¹ Die Ergebnisse dieser Studie könnten darauf hindeuten, dass Patienten mit VLS, insbesondere solche mit ausgeprägterer autoimmuner Prädisposition, eher OLP entwickeln könnten. Der Grund, warum sie möglicherweise LP und nicht LS entwickeln, muss noch geklärt werden. In Übereinstimmung mit der oben formulierten Hypothese könnte man annehmen, dass Auslöser in der Mundhöhle, insbesondere bei Personen mit Prädisposition für Autoimmunreaktionen, inflammatorische Prozesse begünstigen, die zu histologischen Veränderungen führen, die eher mit LP als mit LS übereinstimmen.^{32, 33} So wurde beispielsweise die auslösende Rolle der Parodontitis bei der Entstehung von OLP vermutet, obwohl keine eindeutige Evidenz vorliegt.³⁴ In dieser Hinsicht hatten fünf der sechs Studienteilnehmerinnen mit OLP Anzeichen einer Parodontalerkrankung.

In Bezug auf die vorliegenden Studienergebnisse müssen einige Einschränkungen berücksichtigt werden. Obwohl die histologische Untersuchung der oralen Läsionen sehr gründlich durchgeführt und die Diagnose LP nach einem sorgfältigen Differenzialdiagnoseverfahren gestellt wurde, muss betont werden, dass OLS, insbesondere frühe Läsionen, histologisch Überschneidungen mit LP oder Psoriasis aufweisen kann. Unserer Ansicht nach sind die histologischen Diagnosen einigermaßen fundiert, aber eine – wenn auch minimale – Fehlinterpretation kann nicht mit absoluter Sicherheit ausgeschlossen werden. Unsere Schlussfolgerungen hinsichtlich OLS sind durch die geringe Prävalenz dieser Erkrankung limitiert und könnten in Zukunft durch umfangreichere Stichproben gestärkt werden. Die Studie war nicht darauf ausgerichtet, mögliche ätiologische oder auslösende Faktoren zu untersuchen. Die bei der Interpretation der Ergebnisse angestellten Überlegungen sind daher als spekulativ zu betrachten. Die Studienteilnehmerinnen wurden aus hochspezialisierten Kliniken rekrutiert und sind möglicherweise nicht vollständig repräsentativ für die Bevölkerung.

Trotz dieser Einschränkungen wurde in dieser Studie das Fehlen von OLS in einer Population von Frauen mit VLS festgestellt. Dieser Befund bestätigt die absolute Seltenheit der oralen Beteiligung von LS, selbst bei Patienten mit genitalen Krankheitsformen. Das gleichzeitige Auftreten von OLP in einem Teil unserer Studienpopulation lässt vermuten, dass die Mundhöhle eine Umgebung ist, die diese Erkrankung gegenüber LS begünstigt.

Keiner.