一个体内平台筛选亨廷顿舞蹈病的调节因子

重复扩张疾病，如亨廷顿氏病，通常会导致有害的神经退行性表型，并且可能难以治疗。亨廷顿氏病的发病是由遗传的CAG重复序列长度决定的，该疾病是由大脑中进一步的体细胞重复序列扩展驱动的。尽管细胞和全基因组关联研究（GWAS）已经确定错配修复（MMR）基因和其他DNA修复或复制基因作为疾病的修饰因子，但该领域缺乏有效的体内系统来系统筛选和验证候选基因。为了解决这一技术限制并建立高通量筛选工具，Mouro Pinto等人通过在肝脏中递送腺相关病毒（AAV），在HttQ111敲入小鼠中建立了基于crispr - cas9的系统。他们针对已知的重复扩增修饰子验证了该筛选平台，观察到与组成型敲除等位基因相似的表型。然后，他们筛选与重复不稳定性有关的基因，包括与其他重复扩增障碍、DNA修复和复制因子有关的基因，以及在GWAS筛选中确定的候选基因。在扩张促进因子中，DNA聚合酶δ (POLδ)的所有四个亚基的参与以及参与转录偶联修复的基因的影响是值得注意的，而在抑制因子中，HMGB1的鉴定是有趣的，HMGB1是一种涉及结合滑动重复的蛋白质。