口服β -羟基丁酸酮补充剂延缓RAS/SGLT2双重阻断小鼠肾小球滤过率的丧失。

背景：一些研究表明，饮食中补充β -羟基丁酸盐通过抑制炎症和纤维化来延缓慢性肾脏疾病（CKD）的进展。我们假设口服补充β -羟基丁酸（BHB）前体1,3-丁二醇以及肾素-血管紧张素系统（RAS）和钠-葡萄糖转运蛋白（SGLT）2抑制剂，在减轻col4a3缺陷Alport肾病小鼠肾小球滤过率损失方面优于单独的RAS/SGLT2双重阻断。方法：我们在患有Alport肾病的col4a3缺陷小鼠中进行了一项安慰剂对照研究。治疗开始于疾病晚期，即6周大时。小鼠分别饲喂雷米普利10 μg/g +恩格列净30 μg/g的食物添加剂，并添加或不添加0.04 g/g 1,3-丁二醇（每克体重浓度）。每天对小鼠进行监测，达到肾功能衰竭后处死。在治疗开始、1周和4周后测量肾小球滤过率（GFR）。结果：在RAS/SGLT2双重阻断的影响下，添加-羟基丁酸可显著减轻肾小球滤过率的损失。治疗4周后平均肾小球滤过率分别为1.4±5.0 μl/min（对照）、61.3±51.1 μl/min （RASi + SGLT2i）和138.9±68.5 μl/min （RASi + SGLT2i + 1,3-丁二醇）。没有观察到对寿命的额外影响。肾脏RNA测序显示，在RAS/SGLT2抑制中加入β -羟基丁酸前体1,3-丁二醇，对炎症有显著的保护作用。在组织病理学上，添加-羟基丁酸酯可观察到抗纤维化作用。结论：小鼠实验结果表明，补充-羟基丁酸可通过抑制炎症和纤维化来改善Alport综合征的GFR。然而，这些影响并没有导致寿命的显著延长。此外，观察到的效果落后于细芬烯酮作为联合伙伴的效果，后者在同一小鼠模型中进行了早期测试。