GADD45α-R-Loop 通路缺陷与糖尿病肾病的肾损伤

背景：糖尿病肾病是肾衰竭的主要原因。持续高血糖引起肾细胞代谢紊乱，表观遗传失调基因表达，从而导致糖尿病肾病的发病机制。通过使用机器学习算法分析GEO数据库，我们的初步结果表明，生长停滞和DNA损伤诱导的45α (GADD45α)可能是糖尿病肾病的关键调节因子。此外，新出现的证据表明，三链DNA-RNA结构r环对糖尿病肾病期间的基因表达至关重要。因此，本研究旨在探讨GADD45α通过与r环相互作用调节表观遗传改变在糖尿病肾病中的作用。方法：采用小鼠腹腔注射链脲佐菌素建立糖尿病小鼠模型。分析野生型、GADD45α敲除小鼠和肾小管特异性GADD45α过表达小鼠的肾脏组织学和生化指标。采用GADD45α慢病毒诱导HK-2细胞过表达GADD45α，并用高糖处理在体外验证其机制。结果：GADD45α在糖尿病肾病肾脏中表达降低，与肾功能不全相关。GADD45α敲除加重了肾损伤，而过表达则减轻了肾损伤。从机制上讲，GADD45α与STEAP4启动子上的r -环相互作用，招募TET1激活STEAP4转录。GADD45α-R-loop通路的缺乏加重了糖尿病肾病的线粒体损伤、脂质代谢紊乱和氧化应激增加。结论：GADD45α缺乏通过与r -环相互作用和抑制STEAP4启动子去甲基化而加剧糖尿病肾病。靶向GADD45α-R-loop通路具有治疗糖尿病肾病的潜力。