CD123抗体-药物偶联物pivekimab sunirine （IMGN632）抗白血病活性的临床前研究

急性髓性白血病（AML）仍然难以治愈[1,2]。长期以来，人们一直在寻求以抗体为基础的药物来改善这些结果。虽然早期的研究主要集中在CD33上，但人们对CD123作为药物靶点的兴趣越来越大。CD123仅在一小部分正常造血细胞中表达，在45-95%的AML患者的胚细胞中显示。CD123之所以特别吸引人，是因为它在白血病干细胞/祖细胞上的过度表达，相对于正常的造血干细胞/祖细胞[3]而言。目前正在开发的一种靶向cd123的药物是pivekimab sunirine (PVEK；原IMGN632)是一种抗体-药物偶联物，由人源化CD123抗体和CH3结构域的工程半胱氨酸组成，通过蛋白酶可切割肽连接体[4]实现烷基化单胺吲哚啉苯二氮卓假二聚体（IGN）的位点特异性附着。在证明了PVEK具有强大的临床前抗白血病活性后，PVEK作为单药治疗以及与阿扎胞苷和venetoclax联合治疗进入了早期试验，新出现的数据表明，PVEK对成人AML患者具有显著的活性[5,6,7]。迄今为止，PVEK抗白血病活性的关键特性尚未被详细探讨。因此，我们研究了可能调节PVEK和sFGN849体外细胞毒性作用的潜在变量，sFGN849是PVEK有效载荷的分解产物(均由ImmunoGen；Waltham， MA， USA)，使用基因和功能明确的细胞系模型（参见补充数据，了解详细的材料和方法）来对抗人类AML细胞。