神经营养因子受体结构和相互作用

虽然配体诱导的受体二聚化或寡聚化是生长因子信号传导的一个很好的机制，但越来越多的证据表明，生物反应往往是由涉及两个或多个受体系统的受体反式信号传导机制介导的。这些包括G蛋白偶联受体、细胞因子、生长因子和营养因子受体。当不同的信号通路通过多个受体信号系统合并时，提供了更大的灵活性。以神经生长因子及其家族成员、睫状神经营养因子(CNTF)和胶质源性神经营养因子(GDNF)为代表的营养因子都利用细胞底物酪氨酸磷酸化的增加来介导神经元细胞的存活。神经营养因子NGF家族的作用不仅取决于ras通过Trk受体酪氨酸激酶家族的激活，还取决于磷脂酰肌醇-3激酶活性定义的存活途径(Yao和Cooper, 1995)，这产生了激活丝氨酸/苏氨酸激酶Akt/PKB的磷脂肌醇中间体(Dudek等，1997)。丝氨酸-苏氨酸激酶活性的诱导对细胞存活和细胞增殖至关重要。因此，对于许多营养因子，多种蛋白质构成一个功能性的多亚单位受体复合物，激活ras依赖和ras独立的细胞内信号传导。NGF受体提供了一个双向串扰的例子。在TrkA受体存在的情况下，p75可以参与高亲和力结合位点的形成，并增强神经营养因子的反应性，从而导致生存或分化信号。在缺乏TrkA受体的情况下，p75只能在特定的细胞群中产生死亡信号。这些活动包括NF κ B的诱导(Carter et al.， 1996);鞘磷脂水解成神经酰胺(Dobrowsky et al.， 1995);以及p75的促凋亡功能。受体通常被绘制并视为跨越脂质双分子层的分离的完整膜蛋白，其信号转导以线性阶梯方式进行。现在有许多例子表明，每个受体不仅以线性、独立的方式起作用，而且还可以直接或通过信号传导中间体影响其他细胞表面受体的活性。哪个步骤和哪些中间体用于受体之间的串扰是一个关键问题。对于神经营养因子，其维持神经元活力的主要功能被受体机制抵消，通过凋亡机制消除细胞。可以想象，这种双向系统可能在发育和神经退行性疾病中被选择性地利用。