Molekularne podłoże proteinopatii: przyczyna zespołów otępiennych i zaburzeń motorycznych

Abstract

Streszczenie Choroby neurodegeneracyjne są istotnym problemem medycznym i społecznym wśród osób starszych, których odsetek znacząco wzrasta w większości krajów na świecie. Ich przyczyną jest dysfunkcja i niszczenie neuronów spowodowane proteinopatiami, które prowadzą do tworzenia się patologicznych złogów w neuronach, komórkach glejowych oraz w przestrzeni międzykomórkowej. Do białek, których cząsteczki łatwo się destabilizują w wyniku mutacji punktowych lub endogennych procesów należą alfa-synukleina (ASN), białko tau oraz TDP-43. Patologiczne postaci tych białek tworzą charakterystyczne dla każdego z nich agregaty, które kumulują się w neuronach i są przyczyną różnych postaci chorób otępiennych i zaburzeń motorycznych. Najczęstszymi przyczynami zespołów otępiennych są tauopatie. Do tauopatii pierwotnych należą: postępujące porażenie nadjądrowe (PSP), zwyrodnienie korowo-podstawne (CBD), choroba Picka (PiD) oraz otępienie czołowo-skroniowe (FTD), w których zmodyfikowane cząsteczki tau zaburzają transport aksonalny przez mikrotubule prowadząc do nieprawidłowej dystrybucji białek w neuronach, a helikalne fragmenty i splątki białka degradują neurony w różnych strukturach mózgu. Do tauopatii mieszanych zalicza się chorobę Alzheimera, w której za degenerację hipokampa, kory śródwęchowej oraz jąder migdałowatych odpowiadają splątki hiperfosforylowanego tau wraz ze złogami amyloidu β. Do synukleinopatii należy choroba Parkinsona, zanik wieloukładowy (MSA) oraz otępienie z ciałami Lewy’ego, w których dochodzi do degeneracji neuronów szlaków pozapiramidowych lub tak jak w MSA, także nerwów autonomicznych. Inkluzje rybonukleoproteiny TDP-43 w cytoplazmie są przyczyną degeneracji neuronów ruchowych w stwardnieniu zanikowym bocznym (ALS), a także w jednym z wariantów otępienia czołowo-skroniowego (FTLD-TDP). Opracowanie poświęcone jest budowie białek ASN, tau i TDP-43 oraz genetycznym i sporadycznym przyczynom destabilizacji cząsteczek, ich agregacji i nieprawidłowego rozmieszczenia w neuronach prowadzących do neurodegeneracji.