Pharmacologie de la kétamine

Abstract

La ketamine bloque de facon non competitive les recepteurs canaux N-methyl-D-aspartate (NMDA). Elle induit une anesthesie particuliere, dite dissociative, en activant le systeme limbique, mais en deconnectant les voies thalamoneocorticales, notamment les aires associatives. La molecule comporte un carbone asymetrique qui explique l’existence de deux enantiomeres. L’isomere S(+) ou esketamine, qui devie la lumiere a droite, bloque trois a quatre fois plus le recepteur NMDA que l’isomere R(-). Il vient d’obtenir une AMM en France et y possede une autorisation temporaire d’utilisation dans l’indication de la depression refractaire. La demi-vie de distribution de la ketamine, dix minutes, permet un reveil rapide. La demi-vie d’elimination est de deux a trois heures. Elle est metabolisee au niveau du cytochrome P450 hepatique. La norketamine est un metabolite actif qui possede 20 a 30 % de l’effet analgesique de la molecule mere et qui explique l’efficacite de l’administration orale. La ketamine exerce peu d’effets depresseurs cardiorespiratoires. La preservation de la pression arterielle et du debit cardiaque est aussi efficace qu’avec l’etomidate. Elle possede un effet bronchodilatateur et preserve l’oxygenation en maintenant la ventilation spontanee (VS) et la capacite residuelle fonctionnelle. Une titration prudente en commencant par de tres faibles doses (bolus de 2 a 5 mg), augmentees progressivement, permet la sedation en VS, associee au propofol ou au midazolam. Ses effets neurologiques ont ete completement reevalues depuis une quinzaine d’annees, et elle n’a plus de raison d’etre contre-indiquee chez le cerebrolese. Ses proprietes analgesiques et antihyperalgesiques sont depuis une vingtaine d’annees au centre de son utilisation perioperatoire dans le cadre d’une strategie d’analgesie preventive multimodale, voire du nouveau concept d’OFA (opioid free anesthesia ) et dans le traitement de la douleur. Au blocage des recepteurs NMDA qui explique les proprietes antihyperalgesiques, dont l’opposition a l’hyperalgesie induite par les opioides, s’ajoutent l’activation des voies monoaminergiques descendantes, un blocage des canaux sodiques, des proprietes antipro-inflammatoires pleiotropes. Il semble qu’une relation dose-effet implique de maintenir une concentration plasmatique efficace (superieure a 100 ng/ml) par une perfusion continue. Elle est particulierement indiquee et efficace en cas de douleurs importantes qui ouvrent les canaux NMDA et chez les patients addicts aux opioides (use-dependence ).