Synthesis of New Hydrazone Derivatives of Nipagin and Determination of their in Silico Biological Activities

Abstract

Bu çalışmada nipagin’den (metil paraben, metil-4-hidroksibenzoat) hareketle yeni seçici ve düşük toksisiteye sahip potansiyel anti kanser ajanlar geliştirilmesi amacıyla arilidenhidrazid yapısında sekiz adet bileşik (4-11) sentezlendi ve bu bileşiklerin meme kanseri büyüme faktörü reseptörü olan HER2’ye karşı etkinlikleri in siliko yöntemlerle ilk defa araştırıldı. Öncelikle moleküler docking çalışmaları ile hedef bileşiklerin ilgili protein üzerindeki bağlanma skorları ve serbest bağlanma enerjileri belirlendi, daha sonra moleküler dinamik çalışmaları ile protein-ligand komplekslerinin kararlılıkları incelendi ve son olarak bileşiklerin tahmini ADME parametreleri hesaplandı. Sentezlenen bütün bileşikler 1H NMR, 13C NMR, FT-IR ve HRMS analizleri ile karakterize edildi. Moleküler doking çalışmalarının sonuçlarına göre en aktif molekülün, -10.098 kcal/mol docking skoru ve -64.97 kcal/mol serbest bağlanma enerjisine sahip bileşik Bold olduğu belirlendi. Bileşik 6-HER2 ligand-protein kompleksinin moleküler dinamik simülasyonunda simülasyon zamanının %70’i boyunca hidrojen bağı ve pi-pi staking etkileşimlerinin devam ettiği ve ligand atomlarının RMSD değerlerinin ortalamasının 2Å olduğu tespit edildi. Hedef bileşiklerin in siliko ADME parametrelerinin referans aralıklarda olduğu ve tahmini ADME sonuçlarına göre ilaç benzerliği taşıdığı görüldü. Ayrıca sonuçlar referans antikanser ilaç doksorubisinin ile karşılaştırıldı ve bazı parametrelerin doksorubisine göre daha anlamlı ve uygun olduğu tespit edildi. Sonuç olarak ilk defa bu çalışmada sentezlen bileşik Bold, meme kanserinin büyüme faktörü reseptörü olan HER2’ye karşı yapılan in siliko çalışmalara göre en iyi inhibitör adayı olabileceği belirlendi.