Дикатионные молекулы как инструмент исследования ацетилхолиновых и глутаматных рецепторов (обзор)

Abstract

Обзор посвящен фармакохимическому исследованию двух типов рецепторов — нейронального никотинового рецептора и глутаматного рецептора. Для оценки размеров пор в поперечном сечении канала были изучены взаимосвязи между структурой и активностью дикатионных блокаторов нейронального ионного канала никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR). Предложена топографическая модель места связывания блокаторов. Она включает в себя 2 сужения, большое и малое. Малое сужение располагается между большим сужением и цитоплазматическим концом поры. Размеры поперечного сечения большого и малого сужений, оцененные по размерам блокаторов, составляют 6,1 × 8,3 и 5,5 × 6,4 Å, соответственно, расстояние между сужениями вдоль поры составляет приблизительно 7 Å. Сравнение топографической модели с моделью молекулярного пучка 5 спиралей поры nAChR предсказывает, что сериновые и треониновые кольца являются наиболее вероятными кандидатами на большие и малые сужения соответственно. Замена в дикатионах алифатических радикалов при атомах азота на циклические радикалы привела к созданию нового класса веществ, способных блокировать открытые ионные каналы Ca2+-проницаемых GluA1 АМРА (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты) рецепторов. Обнаружено, что каналы NMDA (N-метил-D-аспартат) рецепторов блокируются как моно-, так и дикатионными соединениями, в то время как АМРА-каналы можно эффективно блокировать только дикатионными соединениями определённой длины. Обсуждаются перспективы использования комбинированных (NMDA + AMPA) блокаторов рецепторов в качестве нейрозащитных, противоопухолевых и противовирусных веществ.