Les anticorps monoclonaux dirigés contre les checkpoints immunologiques : de nouvelles approches d’immunothérapie en onco-hématologie

Abstract

Les avancées scientifiques de ces dernières décennies ont confirmé le rôle clé du système immunitaire de l’hôte dans le contrôle du cancer. La compréhension des mécanismes d’évasion tumorale a notamment permis le développement de nouveaux anticorps ciblant des molécules inhibitrices de l’activation lymphocytaire (checkpoints immunologiques) telles que PD-1, PD-L1 et CTLA4. Les résultats les plus remarquables ont été obtenus dans le mélanome (± 50 % de survie à 2 ans dans les mélanomes métastatiques traités par anti-PD-1) et le cancer bronchique non à petites cellules et aujourd’hui ces nouvelles immunothérapies ont apporté un gain de survie dans plus de 15 cancers de l’adulte. La toxicité de ces traitements est plus marquée avec les anti-CTLA4 (± 20 % : grade 3–4) et est liée aux phénomènes auto-immuns induits par la levée de la tolérance. La phase 1 dans les tumeurs solides de l’enfant (2–21 ans) d’anti-CTLA4 (ipilimumab) vient d’être publiée et rapporte une toxicité similaire à celle de l’adulte et une stabilisation de la maladie pour 6 enfants (18 %). De nombreuses études sont en cours chez l’enfant/adolescent avec les anti-PD-1/PD-L1. La recherche translationnelle permettra de mieux comprendre les mécanismes d’action de ces inhibiteurs des checkpoints immunologiques et d’identifier des biomarqueurs prédictifs de réponse. Le développement de ces nouvelles molécules pose enfin de nombreux défis : mieux évaluer la réponse sous traitement, définir les doses et les schémas optimaux d’administration, traiter les toxicités immuno-médiées et développer de nouvelles stratégies basées sur d’autres immunorégulateurs en monothérapie ou en combinaison afin de s’adapter au profil du microenvironnement tumoral.

Scientific advances during the last years have demonstrated the critical role of host immune system in the elimination of cancer. Better knowledge of immune cancer evasion has enabled the development of new cancer immunotherapy targeted to inhibitory immune checkpoints: PD-1, PD-L1 and CTLA4. Dramatic results were obtained in melanoma (± 50% survival at 2 years with anti-PD-1) and non-small cell lung cancer and proofs of efficacy have been demonstrated with anti-PD-1/PD-L1 antibodies in more than 15 cancer types in adults. Phase 1 in children and adolescents with recurrent/refactory solid tumors has just been published with anti-CTL4A (ipilimumab). Toxicity profile was similar to adults and 6 (18%) of the patients experienced a stable disease. Translational research will allow to understand and analyze mechanisms of action of immune checkpoints regulators and define biomarkers predictive of response. These drugs are already challenging our practice like for evaluation of tumor response or for management of immune-related toxicities. Many immune checkpoints have been identified and could potentially be targeted. Future studies will help to identify predictive factors but also to coordinate these new immunotherapies with our classic treatment strategies.