在心脏缺血再灌注损伤中，YTHDF2 通过降解 SLC7A11 促进心脏铁素体生成

目的：心肌缺血再灌注（I/R）损伤会导致心肌细胞死亡并危及人类健康。N6-甲基腺苷（m6A）甲基化在心血管疾病中起着关键作用。m6A 阅读器 YTHDF2 能识别 m6A 修饰的 RNA 并促进靶 RNA 降解。因此，我们假设 YTHDF2 通过调节 RNA 的稳定性来影响 I/R 损伤。结果在I/R小鼠和低氧-复氧（H/R）诱导的心肌细胞中，YTHDF2的信使RNA（mRNA）和蛋白水平均上调。沉默内源性 YTHDF2 可减轻 I/R 小鼠的心功能障碍并缩小梗死范围，而强迫表达 YTHDF2 则会加重这些不良病理过程。同样，沉默 YTHDF2 对暴露于 H/R 和麦拉宁的心肌细胞也有保护作用。此外，RNA-Seq和RNA结合蛋白免疫沉淀（RIP）发现，YTHDF2能识别铁变态反应相关基因溶质运载家族7成员11（SLC7A11）mRNA的m6A修饰位点，从而促进其在体内和体外的降解。沉默 YTHDF2 后，抑制 SLC7A11 会损害 I/R 小鼠的心脏功能、增加梗死面积和乳酸脱氢酶（LDH）的释放。与 SLC7A11 特异性 siRNA（si-SLC7A11）联合转染可逆转 si-YTHDF2 对 H/R 损伤的有益影响，因为 Si-YTHDF2 会大大加剧铁变态反应和活性氧的产生。创新与结论：沉默YTHDF2的心脏保护作用是通过增加SLC7A11的稳定性和表达、减少铁卟啉沉着来实现的，为治疗缺血性心脏疾病提供了新的潜在治疗靶点。