JAK2 和 STAT-1/3/5 蛋白参与肉样瘤病的治疗

IF 0.5 4区 医学 Q4 RESPIRATORY SYSTEM Revue des maladies respiratoires Pub Date : 2024-03-01 DOI:10.1016/j.rmr.2024.01.069
T. Iskounen , R. Hindre , F. Jeny , O. Frenoy , M.N. Triba , J.F. Bernaudin , D. Valeyre , M. Kambouchner , H. Nunes , C. Planès , V. Besnard
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La localisation nucléaire de pJAK2 a été confirmée par colocalisation avec DAPI/histone H3. pJAK2 est principalement colocalisée avec l’histone H3K4me, associée à une activité transcriptionnelle intense. Seules les formes actives de pSTAT1, pSTAT3 et pSTAT5 ont été détectées dans les granulomes, principalement dans les cellules de la lignée myéloïde. Les formes actives pJAK2 et pSTAT1/pSTAT3/pSTAT5 ont des niveaux d’expression variables dans les biopsies analysées. PJAK2 est exprimée quasi-systématiquement dans toutes les biopsies, alors que pSTAT1, pSTAT3 et pSTAT5 sont exprimés au moins dans la moitié des biopsies. L’expression des 4 protéines est la plus importante dans les biopsies pulmonaires (AUC<!--> <!-->=<!--> <!-->0,83) et cutanées (AUC<!--> <!-->=<!--> <!-->0,89) et est en moyenne associée à une persistance de la maladie (COS<!--> <!-->≥<!--> <!-->5, <em>p</em> <!-->&lt;<!--> <!-->0,001). 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La localisation nucléaire de pJAK2 a été confirmée par colocalisation avec DAPI/histone H3. pJAK2 est principalement colocalisée avec l’histone H3K4me, associée à une activité transcriptionnelle intense. Seules les formes actives de pSTAT1, pSTAT3 et pSTAT5 ont été détectées dans les granulomes, principalement dans les cellules de la lignée myéloïde. Les formes actives pJAK2 et pSTAT1/pSTAT3/pSTAT5 ont des niveaux d’expression variables dans les biopsies analysées. PJAK2 est exprimée quasi-systématiquement dans toutes les biopsies, alors que pSTAT1, pSTAT3 et pSTAT5 sont exprimés au moins dans la moitié des biopsies. L’expression des 4 protéines est la plus importante dans les biopsies pulmonaires (AUC<!--> <!-->=<!--> <!-->0,83) et cutanées (AUC<!--> <!-->=<!--> <!-->0,89) et est en moyenne associée à une persistance de la maladie (COS<!--> <!-->≥<!--> <!-->5, <em>p</em> <!-->&lt;<!--> <!-->0,001). 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摘要

导言肉样瘤病是一种病因不明的全身性疾病,其特点是形成免疫性肉芽肿,主要发生在肺部。外周血的基因组分析表明,JAK/STAT 信号通路在肉样瘤病中有显著的代表性。我们的目的是确定肉芽肿发展过程中 JAK/STAT 通路成员在疾病严重程度不同阶段的表达情况。通过免疫检测(组织化学、荧光、Hyperion)研究了活检组织中JAKs和STATs蛋白的活化形式:肺(肺泡)(10例)、皮肤(13例)、淋巴结(12例)、肝脏(9例)和唾液腺(8例)。通过统计检验比较了不同器官肉芽肿中JAKs和STATs蛋白的活化情况,并研究了它们与肉芽肿阶段(新生/赘生物/"裸体"/纤维性)的关系。只检测到 pJAK2,主要在 CD3+ 淋巴细胞中,髓系中很少。在淋巴细胞中,只观察到 pJAK2 的核定位,这表明非经典的 JAK2 通路被激活。pJAK2 主要与组蛋白 H3K4me 共定位,这与强烈的转录活性有关。肉芽肿中只检测到活性形式的 pSTAT1、pSTAT3 和 pSTAT5,主要是在髓系细胞中。活性形式 pJAK2 和 pSTAT1/pSTAT3/pSTAT5 在所分析的活组织中的表达水平各不相同。PJAK2 几乎在所有活组织中都有系统表达,而 pSTAT1、pSTAT3 和 pSTAT5 至少在一半的活组织中都有表达。这 4 种蛋白在肺部(AUC = 0.83)和皮肤(AUC = 0.89)活检组织中的表达量最高,平均与疾病的持续存在有关(COS ≥ 5,p < 0.001)。在淋巴细胞/骨髓系中发现了两个特征:pJAK2/pSTAT1-pSTAT5(肺;(AUC = 0.84))和 pJAK2/pSTAT3-pSTAT5(皮肤;[AUC = 0.80])。对肉芽肿演变阶段的分析表明,pSTAT1(p <0.05)、pSTAT3(p <0.05)、pSTAT5(p <0.01)活化形式的表达与出现 "花斑 "阶段之间存在显著的正相关。结论这项研究确定了肉芽肿中存在的 JAK 和 STAT 蛋白,表明淋巴细胞核 pJAK2 和巨噬细胞核 pSTAT1/pSTAT3/pSTAT5 可能被 JAKs 或其他激酶非规范激活。大多数肉样瘤病患者的肉芽肿中都存在 pJAK2 和 pSTAT1/pSTAT3/pSTAT5 的表达,但与纤维化的持续或存在无明显联系。
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Implication des protéines JAK2 et STAT-1/3/5 dans la sarcoïdose

Introduction

La sarcoïdose est une maladie systémique d’étiologie inconnue caractérisée par la formation de granulomes immuns, principalement dans le poumon. L’analyse génomique du sang périphérique a montré que la voie de signalisation JAK/STAT est significativement représentée dans la sarcoïdose. Notre objectif était de déterminer l’expression des membres de la voie JAK/STAT au cours du développement des granulomes chez des patients présentant différents stades de sévérité de la pathologie.

Méthodes

Une étude rétrospective a été réalisée sur des biopsies de patients diagnostiqués pour la sarcoïdose. Les formes activées des protéines JAKs et STATs ont été étudiées par immunodétection (histochimie, fluorescence, Hyperion) sur des biopies : poumon (alvéolaire) (n = 10), peau (n = 13), ganglions lymphatiques (n = 12), foie (n = 9) et glandes salivaires (n = 8). Des tests statistiques ont été réalisés pour comparer l’activation des protéines JAKs et STATs dans les granulomes de différents organes, et étudier leurs relations avec le stade évolutif du granulome (naissant/floride/« naked »/fibreux).

Résultats

La cohorte regroupait deux profils d’évolution variable : sarcoïdose résolue (50 %) ou persistante (50 %). Seule pJAK2 a été détectée, principalement dans les lymphocytes CD3+ et peu dans la lignée myéloïde. Dans les lymphocytes, seule une localisation nucléaire pJAK2 a été observée, suggérant l’activation d’une voie non canonique de JAK2. La localisation nucléaire de pJAK2 a été confirmée par colocalisation avec DAPI/histone H3. pJAK2 est principalement colocalisée avec l’histone H3K4me, associée à une activité transcriptionnelle intense. Seules les formes actives de pSTAT1, pSTAT3 et pSTAT5 ont été détectées dans les granulomes, principalement dans les cellules de la lignée myéloïde. Les formes actives pJAK2 et pSTAT1/pSTAT3/pSTAT5 ont des niveaux d’expression variables dans les biopsies analysées. PJAK2 est exprimée quasi-systématiquement dans toutes les biopsies, alors que pSTAT1, pSTAT3 et pSTAT5 sont exprimés au moins dans la moitié des biopsies. L’expression des 4 protéines est la plus importante dans les biopsies pulmonaires (AUC = 0,83) et cutanées (AUC = 0,89) et est en moyenne associée à une persistance de la maladie (COS  5, p < 0,001). Deux signatures ont été identifiées dans les lymphocytes/lignée myéloïde : pJAK2/pSTAT1-pSTAT5 (poumon ; (AUC = 0,84)) et pJAK2/pSTAT3-pSTAT5 (peau ; [AUC = 0,80]). L’analyse des stades évolutifs du granulome a montré une corrélation positive significative entre l’expression des formes activées de pSTAT1(p < 0,05), pSTAT3 (p < 0,05), pSTAT5 (p < 0,01) et la présence du stade « floride ».

Conclusion

Cette étude identifie les protéines JAK et STAT présentes dans le granulome sarcoïdien, en mettant en évidence une activation non canonique de pJAK2 nucléaire lymphocytaire et de pSTAT1/pSTAT3/pSTAT5 nucléaires macrophagiques potentiellement activés par des JAKs ou d’autres kinases. L’expression de pJAK2 et pSTAT1/pSTAT3/pSTAT5 est retrouvée chez la plupart des patients atteints de sarcoïdose, au niveau des granulomes en cours de développement et sans lien apparent avec la persistance ou la présence de fibrose.

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来源期刊
Revue des maladies respiratoires
Revue des maladies respiratoires 医学-呼吸系统
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1.10
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168
审稿时长
4-8 weeks
期刊介绍: La Revue des Maladies Respiratoires est l''organe officiel d''expression scientifique de la Société de Pneumologie de Langue Française (SPLF). Il s''agit d''un média professionnel francophone, à vocation internationale et accessible ici. La Revue des Maladies Respiratoires est un outil de formation professionnelle post-universitaire pour l''ensemble de la communauté pneumologique francophone. Elle publie sur son site différentes variétés d''articles scientifiques concernant la Pneumologie : - Editoriaux, - Articles originaux, - Revues générales, - Articles de synthèses, - Recommandations d''experts et textes de consensus, - Séries thématiques, - Cas cliniques, - Articles « images et diagnostics », - Fiches techniques, - Lettres à la rédaction.
期刊最新文献
[Psychosocial traits associated with maintenance of physical activity 12months after a pulmonary rehabilitation program - An exploratory study]. [When tuberculosis makes you deaf]. [Pneumomediastinum as a rare complication in connective tissue disease]. [The repercussions of variations in ambient air pressure on pulmonary airway dystrophy. Applications to scuba diving with mask, commercial air travel and stays in high-altitude settings]. [Antibioprophylaxis failure with BCG therapy for bladder neoplasia].
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GB/T 7714-2015
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