Cent acidoses lactiques graves à la metformine (ALAM) : étude observationnelle régionale monocentrique de Pharmacovigilance 2007–2023

Objectif

Mieux prendre en charge les ALAM graves qui restent sous diagnostiquées, sous déclarées, et redéfinir les indications/contre-indications et le respect des posologies maximales de metformine, chez les patients âgés ou polypathologiques [1].

Méthode

À partir d’un observatoire monocentrique de 100 cas graves d’ALAM déclarés en pharmacovigilance depuis 2007, analyse des données clinicobiologiques, des médicaments associés et dosages de metformine, puis analyse de mortalité immédiate et devenir de la fonction rénale.

Résultats

Sur ces 100 cas, 48 hommes, 52 femmes, de 46 à 88 ans, moyenne 69 ± 11,5 ans.

Médiane d’âge des survivants : 69 ans et pour les décédés : 75 ans.

Au total, 88 % de survie, avec 3 arrêts cardio-respiratoires récupérés, 12 % de décès.

Le dénominateur commun est une association clinicobiologique symptomatique :

*Hypotension sévère, ± collapsus, souvent hypothermie, marbrures, flou visuel, douleurs abdominales, polypnée, parfois détresse respiratoire, arrêt cardio-respiratoire, oligoanurie fréquente.

*Biologie : insuffisance rénale aiguë, hyperkaliémie, acidose lactique sévère, pH sanguin très bas. Il est impératif à ce stade d’évoquer le diagnostic et de prélever un dosage initial de metforminémie.

Remarque sur notre série et évolution :

* 83 % des ALAM graves sont vues à des DFG > 30 mL/mn, dont 48 % avec DFG > 60 mL/mn (CKD EPI)

* Contexte favorisant (Triggers) : déshydratation 64 % (vomissements, diarrhée), sous IEC ou ARA2 59 %, sepsis 17 %, IMV 4 %, postopératoire 3 %, coronarographie 2 %, hémorragie 2 %.

* Mortalité de 12 %, finalement basse, grâce à une mise en route précoce de la dialyse.

* Créatininémie de sortie élevée pour les survivants : 181 ± 121 μmol/L + 1 dialysé.

* Sur l’analyse statistique comparative survivants/décédés, on montre :

– l’impact significatif de l’âge sur la survie : mortalité plus élevée chez les plus de 65 ans (10 décès/12) – ceci malgré une posologie réduite de metformine < 2 g/j (décédés) versus les survivants > 2 g/j ;

– l’absence de différence significative pour la lactatémie, la metforminémie.

Discussion

L’ANSM alerte sur les risques d’ALAM grave [1], qui peut être fatale si prise en charge trop tardive [2]. Le mécanisme de l’ALAM est multifactoriel, surtout dû au blocage du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale hépatique et, en situation de défaillance rénale et/ou hépatique ou cardiaque, sur des états de choc ou d’hypovolémie [2]. En toxicologie les metforminémies très élevées > 10 mg/l attestent d’un risque fatal. Nous observons cela dans 80 % des cas de nos dosages, correspondant plus à des ALAM induites (MILA) ou associées (triggers)(MALA), sans MULA [2].

Conclusion

La metformine et ses formes actuelles multiples, doivent faire l’objet d’une surveillance particulière des ALAM graves en pharmacovigilance. La metforminémie devient incontournable pour définir une ALAM grave, ainsi que l’adaptation posologique stricte selon le DFG et ne pas recommander l’utilisation de la metformine au-delà de 65 ans ou si DFG < 30 mL/mn (CKD EPI).