PI3Kδ抑制剂和抗cd20抗体治疗复发/难治性CLL患者可迅速降低肿瘤负荷，但可能引起耐药性

IF 9.9 1区医学 Q1 HEMATOLOGY American Journal of Hematology Pub Date : 2025-01-02 DOI:10.1002/ajh.27569

Jennifer E. Bruno, Christine A. Herne, Andrea M. Baran, Karl R. VanDerMeid, Paul M. Barr, Alyssa R. Williams, Sally A. Quataert, Tim R. Mosmann, Clive S. Zent, Charles C. Chu

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摘要

治疗性非偶联抗cd20单克隆抗体（mAb）和B细胞受体（BCR）信号通路和B细胞淋巴瘤-2 （BCL2）的小分子抑制剂极大地改善了进行性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL）患者的治疗。然而，这些疗法并不能治愈，而且它们的疗效可能会受到副作用和获得性耐药性的影响，特别是无限期的治疗方案。为了解决这些问题，我们测试了一种针对复发/难治性CLL患者的有限持续时间三联疗法（U2-VEN, ClinicalTrials.gov NCT03379051），其中涉及三种具有不同作用机制的药物，这可能会增加有效性并降低耐药的可能性（图1A[2]）。我们选择：(1)ublituximab (UBL)，一种糖工程嵌合单克隆抗体（mAb），靶向CLL细胞表面CD20抗原（Ag）上的独特表位，主要通过抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）破坏CLL细胞；(2) umbralisib (UMB)，一种新型小分子B细胞受体（BCR）信号抑制剂，对磷酸肌肽3-激酶δ （PI3Kδ，如图所示）和酪蛋白激酶1 epsilon具有高度选择性，可通过阻止细胞存活信号导致CLL细胞死亡；(3) venetoclax (VEN)，一种小分子抗凋亡抑制剂，可阻断BCL2促进的细胞存活，阻止线粒体启动凋亡。最初使用UBL和UMB治疗12周，使BCR信号抑制药物动员CLL细胞进入循环，使其更容易受到单抗细胞毒性的影响，从而减少CLL肿瘤负担和在治疗第13周时加入vin诱导的肿瘤溶解综合征的风险（图1B）。在U2-VEN临床试验中，powerpointubl和UMB治疗导致CLL细胞和CD20水平的快速损失。(A)针对三种不同分子的多药联合，克服复发/难治性CLL患者的单药耐药。(B) U2-VEN临床研究设计示意图（ClinicalTrials.gov NCT03379051）治疗包括最初的12个28天的周期。Ublituximab（紫色）在前六个周期的指定天数静脉注射。Umbralisib（绿色）每天口服12个周期。第4-12周期添加Venetoclax。如果在外周血（PB）或骨髓（BM）中检测到微小残留病（MRD），则继续使用Umbralisib再进行12个周期。定期评估肿瘤溶解综合征（TLS）。(C)前三个周期的U2-VEN采样时间轴。ublitixmab （UBL，紫色）在指定天数静脉注射（剂量单位为mg）。Umbralisib （UMB, 800 mg/d，绿色）每日给药（qd）。垂直黑色箭头表示在指定日期（标记为周期#和天#前或后，例如“C1D1前”和“C1D1后”）治疗前（前）和治疗后（后）的血液采样。(D) CLL在治疗第1天下降，第2天反弹，2个月后降至较低水平。所有患者（n = 25）在每个采样时间点的PB中CLL细胞计数通过流式细胞术测定（中位数+/ - 95%无分布置信区间[CI]）。(E) CLL患者治疗3个月后淋巴结（LN）减小（24/25）。在基线和3个月后通过CT扫描SPD评估LN大小。显示了每个患者与基线相比的大小变化百分比。(F) CLL CD20水平在治疗后立即下降，并始终保持在低水平。在所有采样时间点，用流式细胞术测量18例患者每个细胞的CLL CD20分子（中位数+/ - 95%无分布CI）。(G) CLL CD20水平相对CD19降低。计算每个采样时间点CLL CD20:CD19 gMFI比（中位数+/ - 95无分布CI， n = 18）。CD20和CD19水平保持相对相同时的基线比率（虚线）。低基线（C1D1 Pre） CLL细胞CD20水平与随后时间点CLL计数较基线变化百分比较小相关（H， Pearson相关系数(r2) = - 0.47，单侧p值= 0.03,n = 17），如第8天（I, r2 = - 0.48，单侧p值= 0.04,n = 17）。(J)显示了一天内CLL细胞计数百分比变化（y轴），抽血日期（标记为周期#和日期#，x轴）和CD20水平（从红色[高]到蓝色[低]的颜色梯度）。在C1D1上，最大的CLL计数减少与最高的CLL CD20水平一致（红色/橙色）。随着时间的推移，CD20水平下降（蓝色），并且在一天内CLL计数的变化变得更加可变。高CD20水平（红色/橙色）往往与较大的CLL细胞计数下降相吻合，尽管在C1D2有一些中等CD20水平表达者（绿色）有较大的CLL增加，相反在C1D8，低CD20表达者（深蓝色）有最大的CLL细胞计数百分比下降。为了研究UBL和UMB对循环CLL细胞计数和CD20水平的初始影响，在第1周期的第1、2、8和15天，以及第2和3周期的第1天，立即在UBL和UMB治疗开始前（Pre）和注射后（Post）收集外周血样本(图1C， C1D1, C1D2, C1D8, C1D15, C2D1，在罗彻斯特大学医学中心Wilmot癌症研究所随访的一组复发/难治性CLL患者（n = 25，表S1）的知情同意后（C3D1）。大多数患者患有晚期Rai，具有高风险遗传特征，并且在两种治疗方案中均失败。血液样本经临床实验室自动细胞计数器分析，并进行流式细胞术染色分析（图S1）。用UMB和UBL治疗CLL肿瘤负荷迅速下降。基线预处理（C1D1 Pre, n = 25） CLL细胞计数范围为0.5至246 × 109/L（中位数26.6，图1D，表S2）。在第一次给药UMB（每12小时口服800 mg）和UBL （150 mg IV）后，CLL计数中位数从基线下降到6.4 × 109/L，下降了60%。在第2天（C1D2），预处理CLL细胞计数中位数反弹到基线的62% (11.5 × 109/L)，然后在第二次给药UBL （750 mg IV）后下降到基线的44% （7.3 × 109/L）。中位CLL细胞计数从第8天（C1D8）的1.6 × 109/L（基线的9%）逐渐下降到治疗8周（C3D1）后的0.16 × 109/L（基线的1.2%）。连续CT扫描显示，治疗12周后，24例患者计算淋巴结体积减少（中位数64%）（图1E）。UMB和UBL治疗也与CLL表面CD20水平的快速和持续下降有关。给药150 mg UBL后，CLL细胞膜CD20的中位基线水平（27 500分子/细胞C1D1 Pre， n = 18）降至2330分子/细胞（基线的8%）（图1F，表S2）。随着时间的推移，CD20水平中位数继续下降，C1D2 Pre为1783分子/细胞，C1D2 Post为1374分子/细胞，C1D8为820分子/细胞，C3D1为528分子/细胞。相比之下，CLL细胞膜CD19水平并未因治疗而降低，CLL CD20:CD19比值图显示（图1G）。CLL CD20抗原水平的严重下降可能会降低UBL抗CD20单抗治疗的有效性。治疗前CLL细胞中CD20水平最高，治疗第一天后CLL细胞与基线相比清除率最大。在第1天（图1H）和第8天（图1I），对预处理循环细胞CD20水平与治疗反应（以循环CLL计数下降百分比衡量）之间的相关性分析显示，预处理前CD20水平较高与治疗反应较大存在显著关联。在CLL的白天，CD20水平越高，计数下降的幅度越大（图1J，橙色点，C1D1， C1D2和C1D8时间点）。C1D8后，CLL细胞CD20水平普遍较低（图1J，蓝点），每次输注UBL后变化最小（图1F，表S2）。这些数据表明，CD20水平在这些较晚的时间点下降到UBL不再有效的程度。CLL细胞表面CD20丢失的一个主要机制是抗体依赖的细胞吞噬作用，这是一种“啃咬”或“刮擦”过程，通过非致死机制从靶CLL细胞表面去除单克隆抗体抗原复合物。标准剂量的其他靶向CD20的单克隆抗体，如利妥昔单抗和ofatumumab，显示出类似的CLL CD20表面抗原丢失，导致对单克隆抗体治疗的获得性耐药。这种CD20抗原的立即丢失主要是由于骨髓或自然杀伤细胞对表面CD20抗原的单克隆抗体依赖的巨噬细胞作用，而不是由于靶CLL细胞内化单克隆抗体- ag复合物。进一步了解抗体依赖性巨噬细胞症可能有助于减少对单抗治疗的获得性耐药。CLL CD20表达降低的第二个机制可能是由于UMB抑制BCR信号传导。BCR信号是编码CD20的MS4A1转录的重要激活因子。然而，UMB高度选择性抑制PI3Kδ和酪蛋白激酶1 epsilon对CD20表达的影响仍有待正式证实。由于UMB和UBL同时开始治疗，我们无法在本研究中测量这种效果。此外，BCR信号抑制剂也可能降低单克隆抗体介导的细胞毒性，如ADCP。PI3Kδ抑制剂idelalisib在体外降低ADCP，而高选择性PI3Kδ抑制剂UMB没有，支持我们在临床试验[3]中选择UMB。治疗性单抗通过激活先天免疫细胞毒性清除循环中的CLL，最有效的机制是通过肝脏和脾脏的固定巨噬细胞ADCP。每次单抗剂量后，先天免疫系统从循环中清除的活化靶细胞的数量是由先天免疫系统有限的细胞毒性能力决定的。我们最近的研究表明，在治疗naïve的进行性CLL患者中，静脉给予25mg利妥昔单抗作为初始治疗，在开始治疗的1小时内，超过80%的循环细胞被清除，而在第一次剂量的另外25mg期间，随后的清除很少，这表明先天免疫细胞毒性[5]“耗尽”。相比之下，循环CLL细胞CD20水平在1小时时降至基线的68%，在输注结束时继续降至基线的37%。这些数据表明，细胞增多症是由利妥昔单抗引起的，并在先天免疫细胞毒性耗尽后继续。持续单克隆抗体介导的固有免疫耗竭和诱导表面CD20损失的持续单克隆抗体可以通过使用较小的单克隆抗体剂量来减轻，这些剂量足以完全激活固有免疫细胞毒性，但不能支持持续的额外的细胞形成。我们和其他人通过使用高频（每周2-3次）低剂量（20mg /m2静脉注射或50mg皮下注射）利妥昔单抗方案测试了这一假设，该方案有效且不会导致CLL细胞表面CD20 bb0的长期降低。这项研究的数据支持在未来的治疗方案中采用这种方法。有限时间多药靶向治疗是CLL的高效治疗方法。在本研究中，我们证实了UMB和UBL联合开始治疗迅速达到了减少肿瘤负担和降低venetoclax诱导的肿瘤溶解综合征[2]风险的预期目的。然而，我们的研究表明，UBL在减少循环CLL细胞方面的功效仅限于前两个剂量的药物，之后的额外CLL细胞清除量极小。由于UMB退出市场和决定不再进一步开发UBL，本研究产生的数据的直接价值减少了。然而，我们的数据对于设计CLL的未来临床试验仍然很重要，这些临床试验使用抗cd20单抗治疗或与BCR信号抑制剂（如BTK或PI3Kδ抑制剂）联合。特别是，抗CD20单抗联合BCR途径抑制剂的治疗效果可以通过设计最小化CLL细胞表面CD20损失的治疗方案来优化。

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Treatment of Relapsed/Refractory CLL Patients With PI3Kδ Inhibitor and Anti-CD20 Antibody Rapidly Decreases Tumor Burden but Could Induce Resistance

Multi-drug combination strategy targeting three different molecules involved in different pathways to overcome single-agent resistance in relapsed/refractory CLL patients. The clinical trial utilized 1)a therapeutic anti-CD20 monoclonal antibody (mAb), ublituximab, which destroys CLL cells by an antibody-dependent cellular phagocytosis (ADCP) mechanism; 2)a B cell receptor (BCR) signaling inhibitor, umbralisib, which blocks PI3Kẟ; 3)and an anti-apoptosis inhibitor, venetoclax, which blocks cell survival promoted by BCL-2 that stops mitochondria from initiating apoptosis. Our correlative study focused on the first two treatments prior to venetoclax addition. We found that patients respond to anti-CD20 antibody and BCR signaling inhibition with rapid reductions in CLL cell counts and CD20 levels. Standard high dose (375 mg/m2) anti-CD20 antibody treatment significantly decreased CLL surface CD20 levels, potentially limiting treatment efficacy. Anti-CD20 antibody plus B cell receptor signaling inhibition reduced CLL cell counts and lymph node tumors, enabling BCL-2 inhibitor treatment to avoid tumor lysis syndrome.

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American Journal of Hematology 医学-血液学

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363

审稿时长

3-6 weeks

期刊介绍： The American Journal of Hematology offers extensive coverage of experimental and clinical aspects of blood diseases in humans and animal models. The journal publishes original contributions in both non-malignant and malignant hematological diseases, encompassing clinical and basic studies in areas such as hemostasis, thrombosis, immunology, blood banking, and stem cell biology. Clinical translational reports highlighting innovative therapeutic approaches for the diagnosis and treatment of hematological diseases are actively encouraged.The American Journal of Hematology features regular original laboratory and clinical research articles, brief research reports, critical reviews, images in hematology, as well as letters and correspondence.