Cell | “长CAG”引发亨廷顿病神经元退化的机制

亨廷顿病（HD）是一种遗传性神经退行性疾病，主要特征是中年时期基底神经节中的纹状体投射神经元（SPN）发生退行性病变。研究旨在揭示HTT基因中的CAG重复序列如何引发神经元退行性病变。通过单细胞RNA测序技术，研究人员分析了HD患者和健康对照者的纹状体前部细胞核的RNA表达，发现SPN细胞核数量随HD进展而减少，且与CAG年龄产物（CAP）评分呈正相关。研究还发现，iSPN比dSPN更早表现出脆弱性，且SPN中HTT CAG重复序列发生了显著的体细胞扩张。CAG重复序列长度超过150个时，SPN中数百个基因的表达水平发生变化，导致SPN身份特征的丧失、衰老和凋亡基因的激活以及SPN的死亡。研究揭示了CAG重复序列扩张对神经元生物学功能的影响，为理解HD的发病机制提供了新的见解。