Der Clinician Scientist Preis der ÖGDV 2023 fördert die Entwicklung Stammzell-basierter in vitro-Modelle für Morbus Fabry Patienten

Abstract

Morbus Fabry ist eine seltene, X-chromosomal vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die durch Mutationen im Gen Galactosidase Alpha (GLA) verursacht wird. Der resultierende Mangel an α-Galactosidase A (α-Gal A) führt zur Anhäufung von Glycosphingolipiden, insbesondere Globotriaosylceramid (GL-3), in verschiedenen Geweben und Organen, was in vielfältigen klinischen Manifestationen wie progressiver Kardiomyopathie, Nierenversagen, zerebrovaskulären Komplikationen und neuropathischen Schmerzen resultieren kann. Auf der Haut manifestiert sich Morbus Fabry mit kutanen Angiokeratomen. Der Schweregrad des Krankheitsverlaufs kann stark variieren, selbst bei Personen mit identischer genetischer Mutation. Die genauen Mechanismen, durch welche die Akkumulation von GL-3 zu den klinischen Manifestationen von Morbus Fabry führt, sind noch nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass die GL-3-Akkumulation zu mitochondrialer Dysfunktion und der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies führt, was den Progress der Erkrankung begünstigt.^{1, 2}

Die am häufigsten angewandte Behandlungsmethode für Morbus Fabry stellt zurzeit die Enzymersatztherapie (ERT) dar, bei der regelmäßig rekombinantes α-Galactosidase-A infundiert wird, um die Anhäufung von GL-3 und anderen Glycosphingolipiden zu vermindern. Trotz ihrer weit verbreiteten Anwendung hat die ERT Limitationen, wie eine variable Wirksamkeit in verschiedenen Organen und Geweben, die Notwendigkeit lebenslanger und häufiger Infusionen sowie die begrenzte Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Daher besteht weiterhin Bedarf an neuen therapeutischen Ansätzen, um den Bedürfnissen von Patienten mit dieser seltenen Krankheit gerecht zu werden.³

Alternative Behandlungsmethoden für Morbus Fabry umfassen pharmakologische Chaperone und Substratreduktionstherapie (SRT). Pharmakologische Chaperone sind kleine Moleküle, die an das veränderte Enzym binden und es stabilisieren, um seine korrekte Faltung und effektive Zielanbindung in der Zelle zu ermöglichen. Die SRT zielt darauf ab, die Synthese von GL-3 und anderen Glycosphingolipiden durch Hemmung der an ihrer Produktion beteiligten Enzyme zu verringern. Dies kann durch verschiedene Ansätze erfolgen, einschließlich der Verwendung von Substratanaloga und Inhibitoren von Enzymen der Glycosphingolipid-Biosynthese. Des Weiteren werden verschiedene Gentherapieansätze erforscht, um das GLA-Gen mittels viraler Vektoren in die Zellen einzuführen oder durch Gen-Editing-Technologien die Mutationen in der DNA des Patienten zu korrigieren. Auf diese Weise soll die Produktion von α-Galactosidase A ermöglicht werden.⁴

Die Eignung therapeutischer Optionen variiert je nach Mutationsstatus und Schweregrad des Enzymmangels, was bedeutet, dass nicht jede Option gleichermaßen für alle Patienten geeignet ist.⁴ Daher ist ein vertieftes Verständnis der Pathophysiologie von Morbus Fabry sowie die Entwicklung einer Plattform für die patientenspezifische Testung potenzieller Therapieansätze von entscheidender Bedeutung.

Das Forschungsprojekt konzentriert sich darauf, patientenspezifische induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) von Patienten mit Morbus Fabry zu generieren, wobei periphere mononukleare Blutzellen als Zellquelle für die Reprogrammierung dienen. Die Stammzellen können danach in jede beliebige Zelle aller drei Keimzellschichten differenziert werden. Um ein Krankheitsmodell zu erstellen, werden vaskuläre Zellen generiert. Diese werden in Mikrofluidchips eingebaut, die das Gefäßsystem simulieren. Diese Vessel-on-a-Chip Modelle ermöglichen die Nachbildung krankheitsbezogener Veränderungen in den Gefäßen sowie die Bewertung der Auswirkungen potenzieller therapeutischer Interventionen.⁵

Eine enge Zusammenarbeit mit der Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences in Boston, USA, ermöglicht die Entwicklung eines solchen Modells unter Beteiligung renommierter Experten im Bereich kardiovaskulärer Mikrofluidchip-Systeme. Durch das Clinician Scientist Research Fellowship, welches bei der Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Dermatologie und Venerologie 2023 an Julia Deinsberger vergeben wurde (Abbildung 1), ist es möglich, einen Teil des Forschungsprojekts an der Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences durchzuführen und von den Ressourcen sowie der Expertise dieses angesehenen Instituts zu profitieren. Der internationale Austausch wird darüber hinaus dazu beitragen, das Projekt global zu vernetzen und die Reichweite der Forschung zu erweitern.

Durch die Entwicklung dieses Modells streben wir ein umfassenderes Verständnis der Pathophysiologie von Morbus Fabry an sowie die Schaffung einer vielseitigen experimentellen Plattform für die präklinische Bewertung potenzieller Therapien, die das Potenzial haben, das Leben von Patienten mit dieser seltenen Krankheit zu verbessern.