Pegyliertes Interferon-α2a bei kutanen T-Zell-Lymphomen – eine multizentrische retrospektive Datenanalyse mit 70 Patienten

Abstract

Die Mycosis fungoides (MF) und das Sézary-Syndrom (SS) gehören zu den kutanen T-Zell-Lymphomen (CTCL).¹ Kürzlich wurde ihre Inzidenz in Deutschland auf 3,65–3,92 pro 100 000 Patienten pro Jahr geschätzt.² Die Prognose kann anhand des TNMB-Stadiums abgeleitet werden und variiert je nach Entität und Krankheitsstadium.¹ Das Therapiekonzept der CTCL ist grundsätzlich palliativ einzuordnen, Ausnahmen sind die allogene Stammzelltransplantation als potenziell kurativer Therapieansatz sowie lokalisierte Frühstadien mit primär kurativem Therapieansatz.^{1, 3} Die Therapieauswahl erfolgt stadienadaptiert, mit überwiegend hautgerichteten Therapieverfahren in frühen Erkrankungsstadien der MF (≤ IIA) und systemischen Therapien sowie Kombinationstherapien bei fortgeschrittenen CTCL (MF ≥ IIB und SS).^{3, 4}

Der therapeutische Einsatz von rekombinantem Interferon-α2a (IFN-α2a) zur Behandlung der CTCL wurde 1984 erstmals beschrieben.⁵ Verschiedene Arbeiten konnten partielle Remissionsraten von > 50% sowie komplette Remissionsraten von > 20% berichten und zeigten ein besseres Therapieansprechen in frühen Krankheitsstadien und bei höheren Dosierungen.^6-10 In der aktuellen S2k-Leitlinie Kutane Lymphome wird IFN-α2a als Teil einer Kombinationstherapie für die MF ab Stadium IB und das SS überwiegend als Erstlinientherapieoption aufgeführt.⁴ Auch in den Konsensus-Empfehlungen der European Organisation of Research and Treatment of Cancer (EORTC) wird IFN-α2a im Rahmen einer Mono- oder Kombinationstherapie als Therapieoption der Erstlinie sowie als Erhaltungstherapie aufgeführt.³

Die relevantesten Nebenwirkungen von IFN-α2a sind dosisabhängig und umfassen grippeähnliche Symptome, Veränderungen von Blutwerten (Transaminasen, Blutbild) sowie Depressionen, Herzrhythmusstörungen und Schilddrüsenfehlfunktionen.^{10, 11}

Anfang 2020 wurde durch den Hersteller die Produktion von IFN-α2a eingestellt und war in der Folge nicht mehr auf dem deutschen Markt erhältlich. Da es sich bei IFN-α2a um eine zugelassene und wirksame Erstlinientherapie für die CTCL handelt, wurde zunächst in Einzelfällen pegyliertes Interferon-α2a (pegIFN-α2a) als verfügbare Alternative im off-label use eingesetzt. Der Einsatz von pegIFN-α2a als Ersatz für IFN-α2a wird in den aktuellen Empfehlungen der EORTC ausdrücklich empfohlen.³ Zulassungen bestehen für pegIFN-α2a bisher nur für Hepatitis B und C, es wurden aber bereits klinische Phase-I- und -II-Studien mit pegIFN-α2a als Mono- oder Kombinationstherapie für das maligne Melanom, das Nierenzellkarzinom und die chronisch myeloische Leukämie durchgeführt.^{12, 13} Aufgrund der Bindung von pegIFN-α2a an Polyethylenglykol besteht, unter anderem aufgrund der verringerten renalen Clearance, eine längere Plasmahalbwertszeit, sodass die Applikation von pegIFN-α2a nur einmal wöchentlich erfolgt.^{12, 14, 15}

Die bisher veröffentlichten Datenanalysen zu pegIFN-α2a bei CTCL basieren überwiegend auf kleinen Kohorten aus einzelnen oder wenigen Zentren.^{12, 16-18} Die Anwendung eines zur Behandlung der CTCL bisher wenig untersuchten und nicht zugelassenen Medikaments kann bei den Behandelnden sowie bei den Patienten zu Unsicherheit führen. Zudem ist aufgrund des Off-label use eine Beantragung zur Kostenübernahme bei den zuständigen Krankenkassen notwendig, welche nach unserer Erfahrung aufgrund fehlender Daten häufig abgelehnt wird. Ziel unserer multizentrischen Datenanalyse war die Generierung umfangreicher Daten hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit von pegIFN-α2a bei CTCL anhand eines großen Patientenkollektives aus Hautkliniken in Deutschland, um die wirksame Behandlungsoption mit Interferon national und international als mögliche Erstlinientherapie zu erhalten.

Es erfolgte eine multizentrische, retrospektive Datenanalyse von 70 Patienten mit CTCL, die im Zeitraum von Januar 2020 bis November 2023 mit pegIFN-α2a behandelt wurden.

In die Datenanalyse konnten über das deutsche Netzwerk kutane Lymphome aus der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) 70 Patienten aus zwölf deutschen Hautkliniken (Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Universitätsmedizin Göttingen, Universitätsmedizin Mannheim, Universitätsklinikum Heidelberg, Universitätsklinikum Essen, Universitätsklinikum Magdeburg, Universitätsklinikum Würzburg, Klinikum Karlsruhe, HELIOS Klinikum Krefeld, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Lübeck und Medizinische Hochschule Hannover) eingeschlossen werden.

Eingeschlossen wurden alle Patienten mit MF und SS, die in dieser Indikation mit pegIFN-α2a behandelt wurden. Die Datenerhebung erfolgte in den jeweiligen Kliniken. Zur Bewertung des Tumorstadiums wurde das EORTC/ISCL-Staging-System für kutane Lymphome verwendet.^{4, 19} Das Therapieansprechen (komplette Remission, partielle Remission, stabile Erkrankung, fortschreitende Erkrankung) wurde gemäß den Empfehlungen von Olsen et al. bewertet.²⁰

Um die, auf die Haut bezogene, Krankheitslast quantitativ zu bewerten, wurde das modified Severity Weighted Assessment Tool (mSWAT) verwendet.²⁰ Sézary-Zellen wurden mittels Durchflusszytometrie gemessen und gemäß internationalen Richtlinien als CD4⁺CD7^–- oder CD4⁺CD26^–-Zellen definiert.²⁰ Unerwünschte Ereignisse wurden gemäß den Richtlinien des National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE-NCI), Version 5.0. bewertet.

Die statistischen Analysen wurden mit GraphPad Prism Software Version 8 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA) und RStudio mit R Version 4.2.3 und dem „Survival“-Paket durchgeführt. Die Verteilung des progressionsfreien und Gesamtüberlebens wurde mit der Kaplan-Meier-Methode für zensierte Ausfallzeitdaten geschätzt. Ein zweiseitiger Log-Rank-Test wurde zum Vergleich der Überlebensraten zwischen den Gruppen verwendet. Die Ergebnisse der Analyse werden mit entsprechendem p-Wert auf einem Signifikanzniveau von <0,05 dargestellt. Weitere deskriptive Statistiken wurden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) zusammengefasst. Ein ungepaarter zweiseitiger t-Test wurde für den Vergleich zwischen den Patienten mit MF und SS verwendet.

Die Studie wurde in Einklang mit der Deklaration von Helsinki 1964 durchgeführt. Vor Studienbeginn wurde das Studiendesign durch die Ethikkommission der Ärztekammer Hamburg begutachtet und dem Vorhaben zugestimmt (Referenznummer: 2022-100949-BO-ff), zudem erfolgten die jeweiligen Nachberatungen in den zuständigen Ethikkommissionen der teilnehmenden Kliniken.

In die multizentrische Studie konnten 70 Patienten aus zwölf deutschen Hautkliniken eingeschlossen werden. In 57,2% (40/70) waren die Patienten männlich, das mittlere Alter betrug 58,8 ± 14,9 Jahre (Bereich: 26–94 Jahre; Tabelle 1). In 71,4% (50/70) der eingeschlossenen Fälle bestand eine MF und in 28,6% (20/70) ein SS. Eine Blutbeteiligung (B1, B2) lag bei 40% (28/70) der Patienten vor. Am häufigsten befanden sich die Patienten in den Stadien IIB (20/70, 28,6%), IB (17/70, 24,3%) und IVA1 (14/70, 20,0%).

Zum Zeitpunkt der Therapieumstellung auf pegIFN-α2a betrug die mittlere Anzahl an systemischen Vortherapien 1,6 ± 1,6 (Bereich: 0–6;Tabelle 2). Eine Vortherapie mit IFN-α2a hatten 30,0% (21/70) der Patienten erhalten. In 11,4% (8/70) war eine direkte Umstellung von IFN-α2a auf pegIFN-α2a erfolgt, mit gleichbleibender Wirksamkeit.

In 55,7% (39/70) der Fälle wurde die Therapie mit pegIFN-α2a in einer Dosierung von 180 µg begonnen, bei 40,0% (28/70) mit 135 µg sowie bei 4,3% (3/70) mit 90 µg (Tabelle 3). Bei 25,7% (18/70) der Patienten erfolgte im weiteren Verlauf eine Dosissteigerung. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich des Therapieansprechens bei höherer Dosierung. In 62,9% (44/70) der Fälle erfolgte die Therapie mit pegIFN-α2a im Rahmen einer Kombinationstherapie, die häufigsten Kombinationspartner waren mit 50% (22/44) die extrakorporale Photopherese (ECP), gefolgt von topischen Steroiden mit 43,2% (19/44). Es fand sich ein signifikant (p = 0,046) besseres progressionsfreies Überleben (PFS) bei Patienten, die eine Kombinationstherapie erhielten (Abbildung 1). Jedoch zeigten sich keine signifikanten Unterschiede im Gesamtansprechen (ORR) beim Vergleich der Patientengruppen mit Mono- und Kombinationstherapie (p = 0,46). Auch lag kein signifikanter Unterschied hinsichtlich des ORR zwischen Patienten mit hautgerichteter Kombinationstherapie und systemischer Kombinationstherapie vor (p > 0,99).

Ein Ansprechen im Sinne einer partiellen oder kompletten Remission (CR) zeigte sich unter Therapie mit pegIFN-α2a in 55,2% (37/67) der Fälle. Bei 31,3% (21/67) fand sich unter Therapie eine stabile Erkrankung und bei 13,4% (9/67) ein Krankheitsprogress (Abbildung 2, Tabelle 4). Bei drei Patienten wurde die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen (zweimal hohes Fieber, einmal Zentralarterienverschluss okulär) nach der Erstgabe beendet, weshalb zu diesen Patienten keine Wirksamkeitsdaten vorliegen.

Es zeigte sich ein signifikant besseres Gesamtüberleben (OS) für Patienten mit MF versus SS (p = 0,043). Es fanden sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des ORR für die Patientengruppen mit und ohne Blutbeteiligung (B1/B2 vs. B0, p = 0,80) sowie zwischen Patienten mit MF und SS (MF vs. SS, p = 0,79). Es zeigten sich auch keine signifikanten Unterschiede im Hinblick auf das Therapieansprechen im Zusammenhang mit der Anzahl systemischer Vortherapien (Abbildung 3).

Bei 50% (35/70) der Patienten war die Therapie bis zum Zeitpunkt der Datenerhebung beendet worden. Die mittlere Therapiedauer aller Patienten, bei denen die Therapie zum Zeitpunkt der Datenerhebung nicht beendet war, betrug 63,6 ± 33,5 Wochen (Bereich: 17,4–147,7 Wochen). Die mittlere Zeit bis zur nächsten Behandlung (Time to next Treatment, TTNT) betrug 40,2 ± 36,9 Wochen (Bereich: 4,0–165,3;Abbildung 4). Die mittlere TTNT bei MF lag bei 31,4 ± 19,1 Wochen (Bereich: 4,0–85,0) und betrug beim SS 59,9 ± 57,2 Wochen (Bereich: 13,1–165,3). Nebenwirkungen waren mit 45,7% (16/35) die häufigste Ursache für das Absetzen von pegIFNα-2a, gefolgt von unzureichendem Therapieansprechen in 37,1% (13/35).

Unter Therapie mit pegIFN-α2a traten bei 68,6% (48/70) der Patienten Nebenwirkungen auf (Tabelle 5). Diese traten nach einer mittleren Therapiedauer von 10,5 ± 8,4 Wochen (Bereich: 1–36 Wochen) auf. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Häufigkeit von Nebenwirkungen zwischen Patienten mit MF und SS (p > 0,99), zudem konnte kein signifikanter Unterschied im PFS und OS bei Patienten mit und ohne Auftreten von Nebenwirkungen (p = 0,87 und p = 0,56) festgestellt werden. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Blutbildveränderungen (26/48, 54,2%), Fatigue (13/48, 27,1%) sowie die Erhöhung der Leberwerte (12/48, 25,0%).

In 29,2% (14/48) wurden die Nebenwirkungen als schwer (Grad III/IV nach CTCAE-NCI Version 5.0) klassifiziert, somit zeigte sich eine Rate von 20,0% (14/70) für das Auftreten schwerer Nebenwirkungen für die gesamte Kohorte. Die schweren Nebenwirkungen traten in 64,3% (9/14) unter einer Dosierung von 180 µg und in 35,7% (5/14) der Fälle unter 135 µg auf. Hierbei waren die häufigsten schweren Nebenwirkungen Blutbildveränderungen, Lebertoxizität sowie konstitutionelle Nebenwirkungen (Arthralgien, Myalgien, Schwindel, Kopfschmerzen), gefolgt von Fatigue und Fieber (Abbildung 5). Bei 22,8% (16/70) der Patienten wurde die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen beendet, darunter neun der 14 Patienten mit schweren Nebenwirkungen. Die häufigsten zum Therapieabbruch führenden Nebenwirkungen waren Lebertoxizität (5/70, 7,1%), okuläre Nebenwirkungen (4/70, 5,7%) und konstitutionelle Nebenwirkungen (4/70, 5,7%). Hinsichtlich der okulären Nebenwirkungen kam es bei zwei Patienten zu einer Visusminderung, welche bei einem der Patienten aufgrund eines einseitigen Zentralarterienverschlusses zu einem irreversiblen Visusverlust führte. Die okulären Nebenwirkungen bei den anderen beiden Patienten fielen im Rahmen einer Routineuntersuchung auf und gingen nicht mit einem Visusverlust einher (Sicca-Symptomatik und Auftreten von Cotton-Wool-Herden), wobei ein kausaler Zusammenhang nicht bewiesen werden kann. Zum Zeitpunkt des Therapieabbruchs erhielten 75,0% (12/16) der Patienten eine Dosierung von 180 µg und 25,0% (4/16) 135 µg; kein Patient erhielt 90 µg oder 270 µg.

Aufgrund der fehlenden Verfügbarkeit von IFN-α2a sind Untersuchungen zur Therapie mit pegIFN-α2a bei CTCL von großem Interesse. Die vorliegende multizentrische Datenanalyse mit 70 CTCL-Patienten aus zwölf deutschen Hautkliniken stellt nach unserem Wissen eine der größten bisher durchgeführten Untersuchungen zur Therapie mit pegIFN-α2a bei CTCL dar.

Es zeigte sich in unserer Studie eine ORR von 55,2%, darunter 10,4% CR, ohne signifikante Unterschiede zwischen Patienten mit MF und SS oder dem Blutstatus. Diese Daten sind vergleichbar mit den Ergebnissen von Patsatsi et al., welche eine ORR von 54,8% mit9,7% CR bei 31 mit pegIFN-α2a behandelten MF-Patienten berichten.¹⁷ Es konnten keine signifikanten Unterschiede im Ansprechen hinsichtlich des Geschlechts oder des Tumorstadiums gezeigt werden.¹⁷ Auch die Studie von Mitsunaga et al. mit 105 CTCL-Patienten (80 Patienten mit MF, 25 Patienten mit SS), die mit pegIFN-α2a behandelt wurden, ergab vergleichbare Ansprechraten. Es wurde eine ORR von 53,3% mit 13,3% CR berichtet, wobei der Anteil an Patienten mit Krankheitsprogress mit 20,9% höher war als in unserer Kohorte (13,4%).¹⁸ Auch in dieser Studie konnten keine signifikanten Unterschiede für das Ansprechen in Bezug auf das Tumorstadium oder die Vortherapien gezeigt werden. Im Gegensatz zu unserer Arbeit konnten Mitsunaga et al. dosisabhängige Ansprechraten berichten: Es wurden signifikant (p = 0,03) bessere Ansprechraten für 180 µg (ORR 63%), verglichen mit 135 (ORR 35%) und 90 µg (ORR 31%) gezeigt.¹⁸

In der Untersuchung von Gosmann et al. fand sich eine ORR von 71% bei 28 Patienten mit CTCL (27 Patienten mit MF, 1 Patient mit SS).¹⁶ Die Autoren begründen die höheren Ansprechraten durch die überwiegend durchgeführte Kombination mit hautgerichteten Therapieverfahren.¹⁶ In unserer Datenanalyse erhielten 62,9% der Patienten pegIFN-α2a im Rahmen einer Kombinationstherapie: Eine Kombinationstherapie von pegIFN-α2a mit hautgerichteten Therapieverfahren zeigte eine ORR von 50% (18/36), die Kombination mit systemischen Therapien eine ORR von 60% (3/5). Aufgrund der kleinen Vergleichsgruppen ist hier keine hohe Aussagekraft möglich, dennoch zeigte sich in unserer Kohorte kein signifikanter Unterschied zwischen den Ansprechraten von hautgerichteten und systemischen Kombinationstherapien und somit kein klarer Vorteil für hautgerichtete Kombinationspartner in Bezug auf die Wirksamkeit.

In einer Arbeit mit 13 MF-Patienten fand sich für die Applikation von pegIFN-α2a in den Dosierungen 180 µg, 270 µg und 360 µg eine ORR von 69 %, das beste Ansprechen konnte für 270 µg (83 %) gezeigt werden, für die Dosierung von 180 µg lag das Ansprechen bei 50%.¹² Es konnte jedoch insgesamt keine signifikante Dosisabhängigkeit für die Wirksamkeit von pegIFN-α2a festgestellt werden.¹² In unserer Kohorte wurden nur drei Patienten mit 270 µg und kein Patient mit 360 µg behandelt, sodass ein Vergleich nicht möglich ist. Hinsichtlich der unterschiedlichen Dosierungsmöglichkeiten zeigte sich kein signifikant besseres Ansprechen bei höherer Dosierung. Ebenso wie in der Arbeit von Schiller et al. bestätigte sich keine eindeutige Dosis-Wirksamkeits-Beziehung.¹² Auch für andere Tumorentitäten (malignes Melanom, Nierenzellkarzinom) konnte keine klare Dosis-Wirksamkeits-Beziehung für pegIFN-α2a gezeigt werden.^{21, 22} Ein weiterer wichtiger Parameter zur Beurteilung der Wirksamkeit einer Therapie ist die TTNT. Die mittlere TTNT betrug in unserer Studie 40,2 ± 36,9 Wochen (entsprechend 9,3 Monaten). In der Studie von Mitsunaga et al. wurde eine mittlere TTNT von 9,2 ± 10,6 Monaten angegeben.¹⁸ Die vergleichbaren Ergebnisse für die TTNT aus den bisher größten Studienpopulationen für pegIFN-α2a bei CTCL lassen auf eine hohe Validität der Daten schließen.

Zu den in den vorangegangenen Arbeiten am häufigsten beschriebenen Nebenwirkungen von pegIFN-α2a gehören Blutbildveränderungen, Lebertoxizität und Fatigue.^{12, 16, 17} Vom Hersteller werden zudem Anorexie, Depressionen, Kopfschmerzen, Konzentrationsstörungen, Hyper- und Hypothyreose, gastrointestinale Beschwerden, Haarausfall, Fieber, Gelenk- und Muskelbeschwerden sowie virale und bakterielle Infektionen als potenzielle Nebenwirkungen angegeben.¹³

In unserer Kohorte kam es bei 68,6% der Patienten zu Nebenwirkungen, die bei 22,8% aller Patienten zum Therapieabbruch führten. Schwere Nebenwirkungen (CTCAE-Grad 3–4) traten in 20% der Fälle auf. Auch hinsichtlich der Nebenwirkungen ähneln sich die Daten von Patsatsi et al. und Mitsunaga et al. mit Nebenwirkungsraten von 67,7% und 68,6%.^{17, 18} In beiden Arbeiten kam es zu vergleichbaren nebenwirkungsbedingten Abbruchraten von 24,8%–29,0%.^{17, 18}

Schiller et al. zeigten eine Nebenwirkungsrate von 75% bei 180 µg, 83% bei 270 µg und 100% bei 360 µg.¹² In unserer Kohorte traten Nebenwirkungen unter Therapie mit pegIFN-α2a in 44,4% in der Dosierung von 135 µg auf, gefolgt von 75% bei 180 µg und 100% bei 270 µg. Insgesamt fanden sich in unserer Kohorte schwere Nebenwirkungen (Grad III/IV) bei 20,0% der Patienten, bei Mitsunaga et al. in 21,9% (23/105) und bei Schiller et al. in 30,1% (4/13).^{12, 18} Unsere Daten lassen vermuten, dass die Häufigkeit von Nebenwirkungen mit steigender Dosierung zunimmt und auch schwere Nebenwirkungen bei einem nicht unerheblichen Anteil der Patienten auftreten können. Jedoch fand sich weder in unserer Arbeit noch in der bisher größten Kohorte von Mitsunaga et al. eine signifikante Korrelation zwischen der Dosierung und dem Auftreten von Nebenwirkungen. Weitere Untersuchungen sollten die Dosis-Nebenwirkungs-Beziehung in größeren Patientenkohorten prüfen.

Bei Gosmann et al. traten bei 18% der Patienten Nebenwirkungen auf.¹⁶ Eine mögliche Ursache für diese deutlich niedrigere Rate an Nebenwirkungen könnte sein, dass der überwiegende Anteil dieser Patientenkohorte mit einer Dosierung von 135 µg behandelt wurde.¹⁶ In dieser Patientenkohorte kam es zu einem hohen Therapieansprechen bei niedriger Nebenwirkungsrate, sodass das hier verfolgte Therapiekonzept, bestehend aus einer niedrigen Dosierung von pegIFN-α2a in Kombination mit einem hautgerichteten Therapieverfahren (in 26/28 Fällen), möglicherweise von Vorteil ist.¹⁶ Dennoch muss bei der Interpretation bedacht werden, dass es sich um eine kleine Patientenkohorte handelt.¹⁶

In unserer Studie konnten wir über die bekannten okulären Nebenwirkungen unter Interferonen bei 4 von 70 (5,7%) Patienten berichten, wobei es nur in einem Fall zu irreversiblen Schäden kam. Dieser Fall wurde mit einem anderen Beobachtungszeitraum bereits in der Datensammlung von Mitsunaga et al. berichtet.¹⁸ Wir empfehlen analog der Fachinformation von Pegasys^® vor Therapiebeginn eine augenärztliche Untersuchung bei Bestehen einer arteriellen Hypertonie sowie bei Diabetes mellitus.¹³ Bezüglich möglicher okulärer Nebenwirkungen werden verschwommenes Sehen, Augenschmerzen oder -entzündung und trockene Augen als häufige Nebenwirkung (> 1/00) angegeben. Eine Netzhautablösung wird als gelegentliche (bis zu 1/100) und Entzündung/Schwellung des Sehnervs sowie Netzhautentzündung oder Hornhautgeschwür als seltene (bis zu 1/1000) Nebenwirkungen aufgeführt. Ein Sehverlust ist sehr selten (bis zu 1/10 000). Zu beachten ist, dass diese Angaben für die Kombinationstherapie aus pegIFN-α2a und Ribavirin im Rahmen der Zulassung zur Hepatitis-Behandlung gelten. Somit ist die Übertragung auf die Monotherapie mit pegIFN-α2a nur begrenzt möglich. Die ausführliche Patientenaufklärung über mögliche okuläre Nebenwirkungen erscheint besonders wichtig, zudem empfehlen wir regelmäßige augenärztliche Kontrollen während der Behandlung mit pegIFN-α2a.

In den genannten Datenanalysen wurden bisher überwiegend Patienten mit MF betrachtet.^{12, 16, 17} Unsere Kohorte umfasst 20 Patienten (28,6%) mit SS und insgesamt 28 Patienten (40,0%) mit Blutbeteiligung (B1/B2). Im Gegensatz zu anderen Systemtherapeutika der CTCL konnten wir anhand unserer Auswertungen zeigen, dass keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf das ORR oder die Nebenwirkungsraten zwischen MF und SS sowie B0 und B1/B2 bestehen. Die Studie von Mitsunaga et al. umfasste 23,8% (25/105) Patienten mit SS.¹⁸ Die Autoren geben an, dass keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Therapieansprechens für Patienten mit Stadium IA–IIA und IIB–IV bestanden.¹⁸ Es wurde jedoch kein direkter Vergleich zwischen den Entitäten oder im Hinblick auf die Blutbeteiligung durchgeführt.

Für IFN-α2a beziehungsweise IFN-α2b wurden in der Literatur divergierende Ansprechraten berichtet: partielle Remissionsraten reichten von 0 bis 60% und CR von 0 bis 67%.^{10, 23-26} Die Arbeiten unterschieden sich sowohl im angewandten Interferon (IFN-α2a oder IFN-α2b), als auch in der angewandten Dosierung und im Hinblick auf die eingeschlossenen Stadien der CTCL.¹⁰ Auch die Anwendung von IFN-α2a in Kombination mit Photochemotherapie (PUVA), ECP oder Retinoiden wurde in vielen Arbeiten untersucht.^{10, 27-31} Insbesondere die Kombination mit ECP beziehungsweise PUVA zeigte besonders hohe Ansprechraten mit ORR von bis zu 66,7 beziehungsweise 90%.^29-31

In der Literatur findet sich eine Arbeit von Hüsken et al., welche die Kombinationstherapie, bestehend aus pegIFNα-2b plus PUVA, mit IFN-α2a plus PUVA verglichen.³² Diese zeigten neben signifikant besseren Ansprechraten für pegIFNα-2b im Vergleich zu IFN-α2a (jeweils in Kombination mit PUVA), dass es bei allen (8/8, 100%) mit IFN-α2a behandelten Patienten und 77,8% (7/9) der mit pegIFNα-2b behandelten Patienten zu konstitutionellen Nebenwirkungen kam.³² In unserer Kohorte traten bei 14,3% (10/70) der Patienten konstitutionelle Nebenwirkungen auf, welche in 5,7% (4/70) Fällen zum Therapieabbruch führten. Unterschiede zwischen pegIFN-α2a und pegIFNα-2b bestehen unter anderem in der Eliminationshalbwertszeit (65 Stunden vs. 40 Stunden) sowie in der unterschiedlichen Dosierung (Fixdosis vs. gewichtsadaptiert).^{32, 33} Ob klinisch signifikante Unterschiede bestehen, wurde für die CTCL bislang nicht untersucht. Aufgrund der fehlenden Verfügbarkeit von IFN-α2a ist ein prospektiver Vergleich zwischen pegIFN-α2a und IFN-α2a nicht mehr möglich.

Limitationen unserer Arbeit sind neben dem retrospektiven Ansatz die trotz multizentrischem Design kleine Patientenkohorte, welche der Seltenheit der CTCL geschuldet ist.

Interferon-alpha stellt einen wichtigen Wirkstoff in der Therapie der CTCL dar. Aufgrund der fehlenden Verfügbarkeit von IFN-α2a wird pegIFN-α2a als Alternative formal im off-label use genutzt. Fundierte Kenntnisse hierüber sind für den routinemäßigen Einsatz von pegIFN-α2a im klinischen Alltag für die Behandler hinsichtlich Therapieauswahl und Patientenaufklärung von großer Bedeutung.

Unsere Kohorte liefert umfangreiche Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit der Therapie mit pegIFN-α2a bei Patienten mit CTCL. Hinsichtlich der Ansprechraten und des Nebenwirkungsprofils scheint pegIFN-α2a  mit IFN-α2a vergleichbar zu sein. Da es sich um eine wirksame Therapie zur Behandlung der CTCL handelt (TTNT 40,2 Wochen), sollte pegIFN-α2a als verfügbares Medikament eingesetzt werden. Aus unseren Daten ergab sich kein eindeutiger Vorteil für höhere Dosierungen, daher empfehlen wir den Einsatz von Dosierungen im Bereich von 135–180 µg. Bei guter Verträglichkeit sollte unter Beachtung der Literatur eine Dosierung mit 180 µg favorisiert werden.¹⁸ Bezüglich verschiedener Subgruppenanalysen sowie der Untersuchung der Beziehungen zwischen Dosierung und Ansprechraten sowie Nebenwirkungsraten sind weitere Untersuchungen notwendig.

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