利用肿瘤基因分型:设计磷酸内酯-3激酶突变特异性抑制剂

PI3Ks催化磷酸肌醇膜组分的肌醇羟基磷酸化。肌苷磷酸化的变化将蛋白质招募到质膜上，从而启动重要的信号级联反应。PI3Kα是IA类pi3k之一，在癌症中高度突变。所有被分析的突变都导致酶活性的增加。x射线衍射测定了该酶的结构，为分析这些突变可能的结构效应及其对酶活性的影响提供了一个框架。许多突变发生在结构域界面，它们可以影响结构域相互作用并减轻p85的nSH2结构域对野生型酶的抑制。这种机制类似于激活酪氨酸激酶受体的生理激活机制，其中受体的磷酸化酪氨酸(或其底物)通过与螺旋结构域中的环结合竞争，将nSH2从复合物中的抑制位置移除。激酶结构域的其他突变可以直接影响催化位点的构象。一种名为His1047Arg的突变使用了完全不同的机制:它改变了c末端环的构象，从而增加了酶与膜的相互作用，增加了与磷酸肌苷底物的接触。利用某些癌症对突变PI3Kα活性增加的依赖，将需要开发异构体特异性、突变特异性抑制剂。pi3k的结构、生化和生理数据是朝着这个方向迈出的重要的第一步。