Theoretical Investigation of the Cooperation of Iminoguanidine with the Enzymes-Binding Domain of Covid-19 and Bacterial Lysozyme Inhibitors and their Pharmacokinetic Properties

Abstract

Abstract. The investigation for innovative treatments for Pseudomonas aeruginosa and SARS-CoV-2 is a burgeoning field. Even though scientists and pharmaceutical companies have made significant contributions to the research of multi-drug resistance infections from a variety of perspectives, these diseases remain incurable. As a result, developing novel and more effective drugs for proteins associated with Pseudomonas aeruginosa and SARS-CoV-2 has become a top priority in recent years. In this regard, the protein is known as a putative inhibitor of vertebrate lysozyme [Pseudomonas aeruginosa] and chain A, spike protein S1 [SARS-CoV-2], and it is one of the key targets for the development of new drug candidates that could be used as inhibitors in both Pseudomonas aeruginosa and SARS-CoV-2 chemotherapies. The structural characteristics and binding mechanism of certain inhibitors of Pseudomonas aeruginosa and SARS-CoV-2 receptor were investigated using Quantitative-Structure Activity Relationship (QSAR), homology modeling, molecular docking, and molecular dynamics simulation in this study. To create a 3D model of the receptors, a homology modeling approach was used. The X-ray crystal structures of chain A inhibitor of vertebrate lysozyme (PDB: 4PS6) and chain A spike protein S1 (PDB: 7MZF), respectively, were employed as templates for this technique. The final projected structure is obtained and examined by the programs ERRAT, VERIFY3D, and PROCHECK, confirming that the final model is credible. The anticipated structure was fine-tuned before being employed in docking simulations. The results of the structure-based virtual screening show that two potent new lead molecules, compounds 7 and 15, have the most noteworthy affinity to the predicted 3D receptors. The docked compound 15 was subjected to a 1 ns molecular dynamics (MD) simulation. Compound 15 produced more hydrophobic and van der Waal's contacts, according to MD simulations, and binds to SARS-CoV-2 spike protein S1 more closely. The Lipinski rule of five assessment revealed that these lead compounds had significant pharmacological characteristics. As a result, the current research will aid in the development and synthesis of another class of chain A inhibitors of vertebrate lysozyme and chain A spike protein S1 inhibitors that restore drug compound susceptibilities.   Resumen. La investigación de tratamientos innovadores para Pseudomonas aeruginosa y SARS-CoV-2 es un campo floreciente. A pesar de que los científicos y las compañías farmacéuticas han hecho contribuciones significativas a la investigación de infecciones por resistencia a múltiples medicamentos desde una variedad de perspectivas, estas enfermedades siguen siendo incurables. Como resultado, el desarrollo de fármacos novedosos y más eficaces para las proteínas asociadas con Pseudomonas aeruginosa y SARS-CoV-2 se ha convertido en una prioridad en los últimos años. En este sentido, la proteína es conocida como un supuesto inhibidor de la lisozima de vertebrados [Pseudomonas aeruginosa] y de la cadena A, proteína espiga S1 [SARS-CoV-2], y es uno de los objetivos clave para el desarrollo de nuevos fármacos candidatos que podrían utilizarse como inhibidores tanto en pseudomonas aeruginosa como en quimioterapias de SARS-CoV-2. Las características estructurales y el mecanismo de unión de ciertos inhibidores de Pseudomonas aeruginosa y el receptor SARS-CoV-2 se investigaron utilizando la Relaciones Cuantitativas de Estructura-Actividad - (QSAR, por sus siglas en inglés), el modelado por homología, el acoplamiento molecular y la simulación de dinámica molecular. Para crear un modelo 3D de los receptores, se utilizó un enfoque de modelado por homología. Las estructuras cristalinas de rayos X del inhibidor de la cadena A de la lisozima de vertebrados (PDB: 4PS6) y la proteína de espiga de cadena A S1 (PDB: 7MZF), respectivamente, se emplearon como plantillas para esta técnica. La estructura final proyectada se obtuvo y examinó con los programas ERRAT, VERIFY3D y PROCHECK, confirmando que el modelo final es creíble. La estructura anticipada se afinó antes de ser empleada en simulaciones de acoplamiento. Los resultados del cribado virtual basado en la estructura generaron dos nuevas y potentes moléculas líderes, los compuestos 7 y 15, que tienen la afinidad más notable con los receptores 3D predichos. El compuesto acoplado 15 fue sometido a una simulación de dinámica molecular (DM) de 1 ns. El compuesto 15 produjo más contactos hidrófobos y de van der Waals, según las simulaciones de MD, y se une más de cerca a la proteína espiga S1 del SARS-CoV-2. La evaluación de la regla de cinco de Lipinski reveló que estos compuestos líderes tenían características farmacológicas significativas. Como resultado, la investigación actual ayudará en el desarrollo y la síntesis de otra clase de inhibidores de la cadena A de la lisozima de vertebrados y los inhibidores de la proteína de espiga de cadena A S1 que restauran las susceptibilidades de los compuestos farmacológicos.