Klinisch-pathologische Merkmale Methotrexat-induzierter epidermaler Dysmaturation: Eine Studie an 22 Patienten unter Niedrigdosistherapie

Methotrexat (MTX) ist ein Antimetabolit der Folsäure und ein potentes entzündungshemmendes Medikament. Es hemmt unter anderem die Dihydrofolatreduktase, aber auch andere Mechanismen scheinen zu seiner pharmakologischen Wirkung beizutragen.¹ Methotrexat wurde vor mehr als 30 Jahren erstmals zur Behandlung von rheumatoider Arthritis zugelassen und wird mittlerweile von der WHO als essenzielles Medikament eingestuft.^{2, 3} Es wird häufig zur Therapie der juvenilen idiopathischen Arthritis, der Psoriasis, der Psoriasisarthritis und dem Morbus Crohn eingesetzt.^4-7 Darüber hinaus wird MTX auch außerhalb seiner Zulassung insbesondere in der Rheumatologie und Dermatologie zur Behandlung vieler anderer Erkrankungen verwendet. Es findet beispielsweise Anwendung in der Behandlung des systemischem Lupus erythematodes, des Lichen ruber planus, der atopischen Dermatitis und von kutanen T-Zell-Lymphomen.^8-12

Bei entzündlichen Erkrankungen werden normalerweise niedrige Dosen von 5 mg bis 25 mg pro Woche verabreicht.¹³ Eine subkutane Injektion wird üblicherweise bevorzugt, da die orale Einnahme hohe interindividueller Unterschiede der Bioverfügbarkeit aufweist und ein höheres Risiko einer unbeabsichtigten täglichen Einnahme birgt.¹⁴ Derartige Überdosierung können zum Tod des Patienten führen und müssen dringend vermieden werden.^{15, 16}

Obwohl MTX insgesamt ein günstiges Sicherheitsprofil aufweist, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion besondere Vorsicht und eine engmaschigere Überwachung geboten, da die Toxizität bisher nicht anhand klinischer Parameter abgeschätzt werden kann.¹⁷ Die häufigsten Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, erhöhte Leberenzyme und Veränderungen des Blutbildes. Einige dieser Nebenwirkungen können durch die orale Gabe von Folsäure gemildert werden.^{18, 19}

Eine weniger bekannte Nebenwirkung ist die kutane Toxizität, die mit Erosionen der Haut und Schleimhäute einhergeht. Histopathologisch zeigt sie eine epidermale Dysmaturation. Sie ist sowohl unter hohen als auch unter niedrigen Dosen von MTX in Fallberichten von Patienten mit Psoriasis und rheumatoider Arthritis dokumentiert und schwierig zu diagnostizieren. Die Symptome können sich subtil oder dramatisch manifestieren und auch einen Progress der Grunderkrankung imitieren. Dies kann zu einer verzögerten Erkennung und zu potenziell gefährlichen Dosiseskalationen führen.^20-23 Nach Absetzen von MTX und Folsäuregabe sind die Veränderungen in der Regel reversibel.²⁴

Die Bedeutung einer rechtzeitigen und genauen Diagnose ist daher nicht zu unterschätzen. Bislang fehlt jedoch ein umfassendes Verständnis der histopathologischen Veränderungen und der zugrunde liegenden Ursachen. Ziel dieser Studie war es, die klinischen und histopathologischen Veränderungen der epidermalen Dysmaturation unter niedrig dosiertem MTX bei verschiedenen Indikationen zu untersuchen.

Wir danken den medizinisch-technischen Assistentinnen der Abteilung für Dermatologie an der Eberhard Karls Universität Tübingen für ihre ausgezeichnete technische Unterstützung und Anneli Vollert für ihre gründliche sprachliche Bearbeitung des englischsprachigen Manuskripts.

M.S. hat in den vergangenen zwei Jahren in den Beratungsgremien von Abbvie, Galderma, L'Oréal und UCB mitgewirkt und Rednerhonorare von AbbVie, Bayer Healthcare, Galderma und La Roche-Posay erhalten. S.F. erhielt Honorare von Kyowa Kirin und Recordati Rare Diseases (Vortragshonorare) und institutionelle Zuschüsse von NeraCare, SkylineDX und BioNTech sowie der EU (MELCAYA-Projekt) außerhalb der eingereichten Arbeit. Alle anderen Autoren haben keine Interessenkonflikte zu erklären.