Effet des vésicules extracellulaires circulantes issues de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par inhibiteur de JAK : impact sur le développement d’un cancer du poumon in vitro ?

Introduction

Les traitements actuels de la polyarthrite rhumatoïde incluent des thérapies ciblées tels les anti-Tumor Necrosis Factor α (anti-TNFα) et plus récemment les inhibiteurs de Janus Kinase (JAKi). L’étude ORAL SURVEILLANCE a alerté sur un risque plus élevé de cancer dont celui du poumon chez les patients traités par tofacitinib comparés à ceux sous anti-TNF conduisant à une limitation de leur prescription. Les vésicules extracellulaires (VEs), nanoparticules naturellement produites par les cellules, jouent un rôle fondamental dans la communication intercellulaire via le transport de biomolécules, telles que les acides nucléiques et les protéines. Elles régulent différents processus biologiques et interviennent dans les maladies auto-immunes et les cancers. Leur rôle dans l’oncogenèse et la progression tumorale est désormais largement admis. Ainsi, nous nous sommes intéressés au lien potentiel entre VEs, thérapies ciblées et risque d’émergence d’un cancer bronchique. Les objectifs de cette étude étaient de déterminer : (i) si le contenu protéique des VEs était susceptible de changer en fonction du traitement des patients PR ; (ii) si les modifications du contenu des VEs des patients PR traités par JAKi pouvaient favoriser la prolifération et la survie des cellules de cancer bronchique.

Matériels et méthodes

Les VEs ont été isolées à partir de plasma d’un groupe de patients atteints de PR sous JAKi (n = 8) et d’un groupe sous anti-TNF (n = 4) à l’aide de la technique de la chromatographie d’exclusion par la taille. Leur caractérisation quantitative et qualitative a été réalisée par les techniques de Nanosight NTA (nanoparticles tracking analysis) et Western Blot, respectivement. Une analyse fonctionnelle sur des cellules issues d’une lignée d’adénocarcinome pulmonaire A549 a été menée grâce à l’Incucyte.

Résultats

Nous avons montré une augmentation de la concentration des VEs plasmatiques dans le groupe de patients traités par JAKi en comparaison avec le groupe des patients sous TNFα. L’analyse du contenu de ces VEs mettait en évidence une surexpression de protéines impliquées dans l’oncogenèse du cancer bronchique chez les patients traités par JAKi tels que l’EGFR et YKL-40. Ces 2 biomarqueurs étaient corrélés de manière positive, et n’étaient pas influencés par l’activité de la maladie, la durée de la PR ou encore la durée du traitement. Enfin, contrairement aux VEs issues de patients sous anti-TNFα, nous avons montré que l’interaction des VEs de patients sous JAKi avec des cellules A549 induit une baisse de cytotoxicité suggérant ainsi des mécanismes d’inhibition de la mort cellulaire.

Discussion

Ces résultats préliminaires suggèrent que la sécrétion des VEs par les cellules impliquées dans la pathogénie de la PR pourrait contribuer à l’émergence d’un mécanisme de résistance thérapeutique aux JAKi, ce qui favoriserait indirectement l’initiation tumorale chez les patients traités.

Conclusion

Ce travail démontre pour la première fois un potentiel impact des VEs sur l’émergence d’un cancer bronchopulmonaire chez les patients atteints de PR et traités par JAKi.